免疫疗法(Blinatumomab)相关血统的开关KMT2A / AFF1重新安排B-Lymphoblastic白血病成急性髓系白血病/骨髓肉瘤和随后B /骨髓混合表型急性白血病

文摘

的存在KMT2A / AFF1重排B-lymphoblastic白血病(b)是一个独立的预后因子和与更高的有关治疗失败和排列开关在治疗的风险更高。Blinatumomab显示有前途的治疗导致难治性或复发b;然而,它有潜在风险的诱导血统开关,特别是在KMT2A / AFF1重新安排b为急性髓系白血病或骨髓肉瘤。我们报告一位40岁的女性KMT2A / AFF1重新安排b是耐火材料与常规化疗。blinatumomab管理后,她乳房质量证明是髓系肉瘤,除了骨髓AML的参与。大约六周后停止blinatumomab,骨髓检查发现B /骨髓MPAL重复。

1。介绍

免疫疗法针对CD19,免疫抗体(blinatumomab)或T细胞介导T细胞(汽车),代表了一种有前途的治疗策略耐火B-lymphoblastic白血病患者(b)。早期临床试验表明高耐火儿科b患者完全缓解后CD19 CAR-T-cell或blinatumomab治疗(1,2]。然而,一种罕见的事件,血统从b转换到急性髓系白血病(AML)可能发生CD19靶向治疗后,最常见的KMT2A重新安排b (3- - - - - -6]。的KMT2A基因是一个关键的目标染色体重组中观察到,AML,混合表型急性白血病(MPAL),和therapy-related骨髓肿瘤7]。的存在KMT2A重排,尤其是b,长期以来一直与血统的风险更高开关在治疗和是一个独立的预后因子(8]。然而,排列切换事件的确切机制和管理尚不清楚。在此,我们报告一位40岁的女性KMT2A / AFF1重新安排b耐火材料与常规化疗。blinatumomab管理后,她乳房质量证明是髓系肉瘤,除了骨髓AML的参与。大约六周后停止blinatumomab,骨髓检查发现B /骨髓MPAL重复。

2。例描述

一个40岁的女性没有过去的病史了两周的容易擦伤,疲劳和肌肉酸痛。一个完整的血细胞计数显示白细胞增多(白细胞计数,71.8×10³/μL;参考,3.4 - -9.6×10³/μL)、贫血(血红蛋白,12.6 g / dL;参考,13.2 - -16.6 g / dL)和血小板减少症(血小板计数,77×10³/μL;参考,135 - 317×10³/μL)。外周血涂片显示许多small-to-intermediate-sized爆炸nuclear-to-cytoplasmic高(N: C)比值,细染色质和核仁。流式细胞术进行外周血样本显示人口大爆炸的昏暗CD45地区表达CD19(亮),CD34(暗),CD15(暗)和CD10负面。的一个子集爆炸似乎髓过氧化酶(MPO)阳性。骨髓评估显示hypercellular骨髓(90%)组成的众多small-to-intermediate-sized爆炸相似的形态随着爆炸在外周血涂片(图确定1A1和A2)。流式细胞术的骨髓抽出物显示大量的爆炸immunophenotypically相同的爆炸在外周血中发现(图1,F)。因为它是可疑爆炸的一个子集,MPO积极性的免疫组织化学分析进行骨髓活检标本。爆炸是强阳性PAX5(图1A3) CD19和CD79a;局部CD34阳性;但完全负面MPO(数据没有显示)。总的来说,这些发现与诊断为b相一致。染色体分析显示一个复杂核型等t(4);11)(问21;问23),而荧光原位杂交(鱼)确认KMT2A重排(表1)。病人接受与环磷酰胺诱导化疗,道诺霉素、长春新碱、地塞米松(HyperCVAD周期1 a)。她的血液细胞计数恢复一个月后,她发现循环爆炸,对待HyperCVAD周期1 b(高剂量阿糖胞苷、甲氨蝶呤)但在21天有抵抗疾病的治疗。第二天,她开始打捞blinatumomab和治疗/协议。患者细胞因子释放综合征和治疗是暂时性的。每月到blinatumomab疗法,病人随后开发了一个痛苦的右乳的质量。质量的活检显示表的大型再结晶的细胞(图1溶菌酶,B1 andB2)阳性(B3),但对CD19不利,PAX5,和其他b细胞免疫组织化学标记(数据未显示),符合骨髓肉瘤的诊断。骨髓评估显示hypercellular骨髓(90%)组成的爆炸与单核细胞的特性(图1C1 andC2)。流式细胞术从骨髓送气音发现人口爆炸CD33表达和CD64(暗),但不利于CD19和CD34(图1G),爆炸也积极CD13和髓过氧物酶和消极cytoCD79a(数据没有显示)。免疫组化染色进行骨髓活检显示,爆炸是溶菌酶阳性(图1C3)。综上所述,AML的诊断与单核细胞的分化。从骨髓抽出物显示常规染色体分析t(4);11)(问21;问和额外的染色体异常(图23)1E1;表1)。blinatumomab六周后停药,重复骨髓活检和吸入了hypercellular骨髓(80%)和双晶的人口爆炸混合组成的小型和大型爆炸(图1D1-D2)。流式细胞术和免疫组织化学研究证实存在两种人群的爆炸:(1)B-lymphoblasts表型相同的病人的初始表达CD19骨髓标本,CD34(暗),cytoCD79a和(2)成髓细胞表型类似在她第二次骨髓标本CD33表达和CD64(图1H),成髓细胞也呈阳性髓过氧化物酶(数据没有显示)。这些研究结果表明B /骨髓MPAL的诊断。染色体和鱼类研究证实的存在KMT2A / AFF1融合与其他染色体异常(图1E2-E4;表1)。患者的白血病没有回应米托蒽醌、依托泊苷、阿糖胞苷(MEC)和氟达拉滨,阿糖胞苷、和idarubicin生长因子(FLAG-ida),和她去世12天最后的方案。

图1

形态学、免疫组织化学、流量仪,患者的白血病细胞遗传学特征。a1a3代表骨髓在最初的诊断评价。骨髓活组织检查(A1,他走时,400 x)和吸入(A2,赖特100 x染色,油)显示众多小型B-lymphoblasts强烈PAX5 (A3)阳性。b1b3代表的乳房活检质量(B1) 400 x)和触摸印记(B2,赖特污点、100 x、石油)显示众多大型爆炸与单核细胞的分化,这是不完整的溶菌酶阳性(B3)。C1-C3代表骨髓活检(C1), 400 x)和吸入(C2,赖特污点、100 x、石油)显示表的成髓细胞的溶菌酶阳性(C3)。D1-D3代表骨髓停止blinatumomab六周后评估。核心活检(D1) 400 x)和吸入(D2,赖特污点、100 x、石油)显示双晶的人口爆炸:小型B-lymphoblasts是阳性PAX5 (D3)和大型成髓细胞溶菌酶阳性(数据未显示)。E1代表骨髓标本的染色体组型成髓细胞的转变。E2-E4表示染色体组型和AFF1 / KMT2A融合的骨髓标本与B /骨髓混合表型急性白血病。F-H代表流动仪的白血病细胞特性。F代表流式细胞术进行骨髓送气音在初始诊断显示大量的B-lymphoblasts(绿色)在昏暗的CD45地区表达CD19, CD34(部分),和CD15(暗),G代表骨髓抽出物的流式细胞术而管理blinatumomab显示人口成髓细胞(蓝色)表达CD33和CD64(暗),并为CD19和CD34阴性。H代表骨髓的流式细胞术吸入六周后停止blinatumomab显示两个人群:B-lymphoblasts(绿色)表达CD19, CD34(暗),和cytoCD79a和原始粒细胞(蓝色)表达CD33 CD64(暗),和MPO(数据未显示)。

3所示。讨论

我们报告一例40岁女性的早期诊断KMT2A / AFF1重新安排b,随后转向更为积极的事件类型的白血病和骨髓参与。相关的独特的特点,在本例中包括几个无性生殖,但表型不同的白血病事件(b, AML,骨髓肉瘤的乳房,和MPAL)六个月的时间内发生。转换后的AML /骨髓肉瘤和MPAL与政府和有关停止blinatumomab,分别演示了额外的细胞遗传学异常除了KMT2A / AFF1融合。这种情况下似乎提供了证据表明两个关键因素参与这个血统切换事件:KMT2A重排和blinatumomab治疗。KMT2A重新安排急性白血病代表一个异质群体疾病重叠淋巴和骨髓有超过100种不同的融合的合作伙伴确定日期(6]。的存在KMT2A重排一直与血统的风险更高开关在化疗和后续治疗失败之前出现的免疫疗法(8,9]。与bispecificity单克隆抗体为CD19 B细胞和CD3细胞毒性T细胞,blinatumomab显示有前途的治疗结果在治疗难治性或复发B;然而,诱导血统的风险尤其是切换KMT2A / AFF1重新安排b不应被低估。

虽然排列开关的确切机制尚不清楚,提出了几种可能的机制(9- - - - - -14]。研究表明,固有的血统的可塑性早期祖细胞和免疫治疗pressure-induced血统重组扮演重要角色(3,9,10]。实验研究表明,细胞微环境影响细胞命运决定和血统互变现象(12]。其他研究假设immunotherapy-induced细胞因子释放(特别是白介素6)可以促进骨髓分化淋巴的克隆(1,3,13]。额外的研究假设,白血病细胞的遗传进化在靶向治疗可能导致血统开关(10,14]。结果在这种情况下建议biphenotypic潜力高KMT2A / AFF1重新安排b爆炸,blinatumomab-induced再结晶的细胞重新编程,克隆进化,和细胞因子释放可能在这个血统切换事件中发挥了重要作用。

总之,血统开关事件表明,谨慎的免疫疗法的应用KMT2A / AFF1重新安排b应该提倡在临床的设置。针对多个抗原leukemia-initiating细胞可能是一个更好的方法来减少血统转换的可能性。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

引用

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