慢性良性CD8+增殖:一种罕见的情感，可以模拟淋巴瘤复发

摘要

慢性良性CD8+增殖是一种罕见的综合征，可表现为多种其他疾病。周围腺病、细胞减少和肝脏、肾脏、肠道或其他器官的浸润是该综合征最常见的临床表现。CD8+扩增可分为克隆扩增和非克隆扩增。它通常发生在先天或后天免疫缺陷(HIV+)患者或接受免疫抑制治疗的患者。在使用利妥昔单抗治疗后出现严重低血镁蛋白血症的患者中已多次发现。这种疾病的诊断是困难的，因为它可以模拟淋巴瘤的复发，而普通的活检检查不能在一开始就发现问题。作者描述了一例患者预先治疗利妥昔单抗谁发展成嗜马红细胞球蛋白血症和周围腺病。淋巴结肿大活检显示为“反应性淋巴结炎”。此外，流式细胞术检测显示了一个病理群体的CD8+淋巴细胞。这种治疗不同于淋巴瘤复发的治疗，包括皮质类固醇和IVIG替代品，并导致临床症状的回归。 With more frequent usage of rituximab, one can expect increased occurrence of a very rare CD8+ expansion that can reliably emulate the relapse of a lymphoma.

1.介绍

慢性CD8 + T细胞增殖的病症是其中在组织和器官中，其特征在于由CD8 + CD3 +细胞的人口增加，在形态上的大颗粒淋巴细胞的形式的一种罕见的异质组。CD8 +淋巴细胞的扩大包括在其发展的最后阶段活化的细胞毒性T细胞群，并且可以是无性系（反应性的）或非克隆起源的[1，2]。的CD8 +膨胀先前记录在连接到免疫缺陷条件下（例如，在患者的普通易变免疫，在HIV阳性患者，且在接受免疫抑制治疗的患者）。

CD8+ lymphoproliferation in HIV patients is thought to be a part of the immune system’s reaction to HIV (although it is not present in all such patients) and can take two forms: (1) CD8+ lymphocytosis and (2) diffuse infiltrative lymphocytosis syndrome (DILS). DILS is typical of sequestration of CD8+ cells into the salivary glands, lymph nodes, lungs, kidneys, and other organs, displaying a clinical similarity to Sjögren’s syndrome [3-6]。此外，在CVID患者中，细胞毒性t淋巴细胞增殖有时可与淋巴瘤的肝损害相关联(结节性再生肝增生)[7，8]。

在过去的二十年中，利妥昔单抗已经显示出B-淋巴瘤的治疗中良好的效果，无论是作为单一药剂并且与常规化疗组合[9-11]。利妥昔单抗是一种嵌合单克隆抗CD20抗体，其中的作用在人体中的机制尚未完全已知的。CD20抗原是B-淋巴细胞（淋巴母细胞除外，前B细胞，浆细胞和），良性和恶性的表面上表达。在非恶性细胞中，联动CD20抗原导致细胞活性，增殖，分化的抑制，和免疫球蛋白分泌的降低。与化疗相比，利妥昔单抗似乎是实际无毒。然而，抗CD20抗体已经影响到几个病人的免疫系统。在某些情况下，特别是在重复剂量，它会导致临床上明显的免疫缺陷。感染和中性粒细胞减少，通常具有严重低丙球蛋白血症相结合，是最常见的长期副作用[12-14]。

在接下来的文章中，我们提出了一例仍然相当罕见的慢性CD8+淋巴细胞增生的滤泡性淋巴瘤患者谁曾多次接受利妥昔单抗治疗。全世界只有少数患者被报告有类似的诊断。作者认为，随着长期大量重复使用抗cd20抗体进行b淋巴细胞增殖治疗，这种继发性影响的患者数量将会增加。该疾病的诊断可能是困难的，因为它可以很容易地唤起前淋巴瘤复发，cd8淋巴细胞增殖的发展可以发生在免疫化疗结束后的显着延迟。

2.案例报告

一名78岁的女性，滤泡性淋巴瘤在五月2016年来到血液科，肿瘤科的常规检查，她已经从间歇热，疲劳，显著消瘦，盗汗痛苦了好几个星期。她有没有临床疗效的抗生素反复治疗。到这一点，患者还在工作，是一个积极的女人，没有其他疾病或慢性病用药。

最初，病人被诊断为IIIA期的滤泡性淋巴瘤（FL）于1999年，并接受由CHOP的6个周期的与完全缓解的实现标准治疗。2003年，病人出现无症状，低负担，无痛FL的组织学证实的复发，但治疗仅在2004年10月，当笨重的疾病和症状，揭示启动。该患者用R-COPP免疫化疗的6个循环处理，导致完全缓解。

2015年以来，PET/CT表现为轻度淋巴结病(达25×15mm;SUVmax高达5.79)，但患者仍无症状，未给予任何治疗。2016年5月，出现颈部淋巴结病变进展及全身症状，肝酶、LDH、CRP明显升高(ALT 6.01)μkat / l, AST 5.96μkat / l,高山22.69μ吉/升，20.40 GGT μkat / l, LDH 8.19μkat/l, and CRP 27.6 mg/l). However, lymph biopsy showed no evidence of malignant cells; only reactive inflammatory infiltration with central coliquation was found. The patient’s condition was deteriorating rapidly with continuous fevers, and she developed ascites. Serological and PCR tests (CMV, EBV, hepatitis A, B, C, HIV, HHV-8, chlamydia, and mycoplasma) gave negative results. The bone marrow and paracentesis were free of pathology. Flow cytometry identified an elevated count of T-lymphocytes and a nearly zero level of B-lymphocytes concordant with deep hypogammaglobulinemia (IgG < 0.4 g/l, IgA < 0.05 g/l, and IgM = 0.09 g/l). Thorough immunological analysis revealed a significant elevation of CD8+ cells in the blood up to 57% (normal 39%), mildly elevated CD3+ cells; conversely, the population of CD19+ was almost undetectable. The examination of the liver, portal system, and biliary tract by CT and ultrasound showed no pathology.

综上所述，在发现严重的b淋巴细胞减少症、无球蛋白血症和异常的CD8+细胞群的基础上，我们假设我们的患者患有罕见的CD8+淋巴细胞增殖。我们对针对CD8+细胞的骨髓和淋巴结标本进行了额外的特殊(非常规)染色，发现了明显的克隆CD8+细胞群。外周血和骨髓中相应的t细胞克隆也得到证实。

目前可用于这种疾病没有标准的治疗。Based on published case reports, we administered a combination of intravenous immunoglobulin (IVIG 0.3 g/kg—once every three weeks) and corticosteroids (initial dosage of prednisone 1 mg/kg/day) [1]。4周内，患者病情明显好转，淋巴结病减轻，腹水及全身症状消失，肝酶活性下降(ALT 1.71μ吉/升，AST 1.32 μkat / l,高山7.32μkat/l和GGT 11.41μkat / l)。因此，我们可以慢慢减少皮质类固醇的用量。自2017年4月起，患者无症状，实验室检查正常，现小剂量强的松(5 mg/d)。目前患者情况良好，未出现淋巴瘤或CD8+淋巴细胞增殖的症状，但需要定期IVIG替代。

3.讨论

到目前为止，慢性CD8 + T淋巴细胞增殖的只有少数情况下进行了描述。其中最大的已经发表的研究，有14例，报告只有两种情况CD8 +细胞增殖的利妥昔单抗治疗后。一个病人接受利妥昔单抗的维护，而另一个与利妥昔单抗加基于氟达拉滨的方案治疗。在CD8 +淋巴细胞增殖诊断时，两名患者（本例患者相似），在完全缓解，并已开发出显著低丙球蛋白血症。第一个病人制定的利妥昔单抗维持一年后CD8 +扩张;它是由无菌CD8 +发烧，腹泻和淋巴细胞淋巴细胞性脑膜炎，并与骨髓CD8淋巴细胞浸润表现。The patient was treated successfully with intravenous immunoglobulins (0.5 g/kg every 3 weeks for 6 months), and rituximab was discontinued. After this treatment, the neurological symptoms resolved completely and the CD8+ T-cell lymphocytes disappeared from the CSF. The second patient developed unusually severe pancytopenia during rituximab-containing therapy, associated with persistent diarrhea and portal hypertension with ascites because of regenerative nodular hyperplasia. The CD8+ T-cell lymphocytes were present in the ascites liquid, in the peripheral blood, and in the bone marrow. A colon biopsy showed mucosal CD8+ T-cell infiltration. The patient’s condition improved dramatically, and the blood cell count recovered after intravenous immunoglobulin treatment (0.5 g/kg every 3 weeks for 6 months) [1]。

Another case report discusses a patient with long-term hypogammaglobulinemia persisting for 6 years after the end of rituximab-based therapy. The patient developed severe hypogammaglobulinemia within 10 months after end of the treatment with zero levels of IgG, IgA, and IgM, and no clinical symptoms. Before the treatment, the patient’s globulin level was within the normal limits, the level of IgG dropped below 1 g/l, and IgA and IgM became undetectable. The patient was HIV-negative, with no family history of immunodeficiency, and had maintained complete remission since 2009. The levels of immunoglobulins have shown no changes after intravenous treatment (dose 5 g/month) for 6 years despite the recovery of the peripheral B-cell counts [15]。

在上述病例中，利妥昔单抗治疗后最多1年内出现低-腺苷酸血症。然而，我们的病人在治疗结束11年后出现了免疫缺陷。因此，即使是长期缓解的淋巴瘤患者，也有必要考虑将CD8+淋巴细胞增殖诊断为可能的诊断。CD8+染色的活检应被推荐作为组织学算法的一部分，特别是在样本中发生非特异性“炎症”变化的情况下。随着CD20抗体的大量使用，我们期望在未来看到更多CD8+扩增的病例。在组织的标准组织学检查中，很难识别CD8+淋巴细胞的增殖。

多项研究表明，利妥昔单抗联合化疗导致细胞分化丢失，b细胞凋亡增加，t细胞群改变，导致全血-低血镁蛋白血症。利妥昔单抗后CD8+淋巴细胞增殖的调用机制是由CD27+IgM-IgD记忆细胞减少引起的。b细胞停止向记忆细胞或浆细胞分化，产生较少的IgG。在t细胞群体中也有次级变化。扩增的CD8+ t淋巴细胞代表分化末期活化的t淋巴细胞，这些t淋巴细胞通常失去其细胞毒性而成为效应记忆t淋巴细胞。CD8+ t细胞扩张可导致包括血液和骨髓在内的症状性器官浸润。它们还可以表现为多种症状，如细胞减少、自身免疫性疾病、肝炎、结肠炎或淋巴结炎。

4.结论

虽然慢性良性CD8+增殖是一种罕见的综合征，但我们必须考虑免疫缺陷患者和利妥昔单抗治疗后的患者的这一诊断。它可以模拟全身淋巴瘤复发的典型实验室和临床症状，但误诊与化疗在这些情况下可能是致命的。这种疾病的诊断是困难的，有必要了解这种可能性。必须进行标准的活检检查，但它不能首先识别问题，这是我们必须意识到的问题。

缩略语

中枢神经系统:	中枢神经系统
CSF:	脑脊髓液
CMV：	巨细胞病毒
CVID：	普通易变免疫
DILS：	弥漫性浸润性淋巴细胞增多症
EBV：	巴尔病毒
甲型肝炎:	甲型肝炎病毒
HHV-8：	人类疱疹病毒
IVIG：	静脉注射免疫球蛋白
PET / CT：	正电子发射断层摄影术和计算机断层摄影术
R-COPP:	利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、丙嗪和泼尼松
R-CHOP：	利妥昔单抗，环磷酰胺，长春新碱，阿霉素和泼尼松。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

致谢

这项工作得到了捷克共和国教育和青年部的研究资助，AZV CR 16-31092A代表CLSG。

参考文献

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