达那唑:一个有效的和开工不足Diamond-Blackfan贫血的治疗选择

文摘

Diamond-Blackfan贫血(DBA)是一种罕见的先天性红细胞发育不全,在婴儿期。无效的红细胞生成的确切分子机制和红细胞发育不全仍不清楚,呈现靶向治疗难以捉摸。DBA的主要治疗与常规输血和长期糖皮质激素,两者都有长期的副作用。我们报告一个DBA与达那唑成功治疗的情况下,合成雄激素,表明达那唑被视为一个可行的选择成为类固醇和耐火材料的病人被认为是高风险或不适合同种异体干细胞移植。

1。介绍

Diamond-Blackfan贫血(DBA)是一种罕见的先天性骨髓衰竭综合征的特点是一个孤立的macrocytic贫血在婴儿期,礼物。DBA的主要治疗方法是与常规输血长期糖皮质激素,两者都有长期的副作用。难治性类固醇,或者患者可能受益于一个同种异体干细胞移植,但它与高死亡率和发病率相关。达那唑已被证明在以前的病例报告是一个安全的治疗选择合理的DBA的功效。我们建议达那唑被视为一个选择病人耐火类固醇或DBA steroid-sparing代理。

2。病例报告

一名33岁的新西兰欧洲男性疑似DBA在他两个月大。他被带到他的全科医生为期6个月的一次例行检查中,在此期间他指出苍白,和随后的全血计数显示一个孤立macrocytic贫血(Hb 94 g / L)。相关的,他的母亲被诊断为纯红细胞再生障碍性贫血在她14个月大的时候,提高先天性骨髓衰竭综合征的可能性。骨髓活组织检查显示显著降低红细胞前体细胞与DBA一致。他被放在强的松从两个月的年龄。除了治疗皮质类固醇,他需要多个输血两个月到两年之间。在四年半的年纪,oxymetholone落后是辅助治疗以每日总剂量的强的松25毫克(2毫克/公斤)允许类固醇锥,但无效。达那唑或环孢霉素的试验被认为是但从未承担由于缺乏证据对于DBA的功效。病人的红细胞生成素(EPO)水平进行评估在六岁时,发现在197年提出μ米/毫升(5-53正常范围μ米/毫升)。

在以后的生活中,它是指出,病人有几个身体畸形与DBA有关。他身材矮小的变形特征、小颌畸形和长长的手指的小手,稍微扩大的脖子。一个没有心脏超声心动图显示异常。当他12岁的时候,他需要睾丸固定术未降到阴囊的睾丸。近来,他被内分泌服务评估得出结论他eugonadal,和他的身材矮小与他长期使用类固醇。因此,试图慢慢强的松的剂量减少到最容忍但有效剂量。他稳定几年之间每天7.5毫克和7.5毫克隔天。他是独立2和32岁的输血。

2017年11月,他看到一个深刻hypoproliferative贫血(Hb 47 g / L,网织红细胞2×10⁹)。他否认有任何新的药物或出血。当时,他强的松的剂量为7.5毫克/ 5毫克,隔天运动。调查的交替贫血的原因是模糊的,与相关的负面影响包括一个不起眼的血涂片,正常haematinics (B12 263 pmol / L,叶酸36.4 nmol / L,和铁23μmol / L), -溶血屏幕,和消极的细小病毒,巴尔病毒和巨细胞病毒血清学和PCR。铁蛋白和转铁蛋白饱和度略高(737μ分别g / L和92%)和转铁蛋白是略有下降(1 g / L)可能继发于无效的红细胞生成。重复显示骨髓hypocellular环钻相对保存macronormoblastic红细胞生成。没有任何证据表明发育不良、疾病进展或转换。细胞遗传学显示正常核型。最后,基因检测被送到英国牛津大学医院透露点突变的基因内区2RPS19,证实了DBA的诊断。

一个月后,他的强的松是增加了2毫克/公斤(总计110毫克每天)后需要7前月内红细胞表面的单位。他仍然在这个剂量的强的松,一连三个月,达到峰值血红蛋白水平的84 g / L,但复发输血依赖每一次他的强的松是锥形。到这个阶段,病人已经累积很多副作用有关他的药物治疗。长期使用类固醇导致胃炎,骨质疏松症,低钾血症,和中央浆液性脉络膜视网膜病变需要进一步co-treatment奥美拉唑,alendronic酸,维生素d3。他还开发transfusional haemosiderosis铁蛋白水平的1946年达到顶峰μg / L和转铁蛋白饱和度96%,迫使deferiprone螯合疗法。这是第一次,病人需要螯合药。不幸的是,他发展了深厚的嗜中性白血球减少症的deferiprone最终与广泛的下肢蜂窝组织炎,长期住院,deferiprone永久停止。一个心脏MRI铁过载不显著。

考虑到毒性,替代治疗方案等包括达那唑,胃复安,同种异体干细胞移植(AlloSCT)。他的移植工作但没有任何匹配的同胞捐赠者,他也被认为是高风险的同种异体干细胞移植前考虑到他的年龄和多个红细胞输血。因此,决定2018年3月开始达那唑200毫克每天。的起始剂量200毫克被选中,因为它是一个标准的起始剂量为大多数迹象。在这个时候,他正在一天60毫克的强的松。达那唑引入后,他的血红蛋白增加,允许强的松的剂量减少(图1、表1)。在接下来的几个月里,他已经断奶了每天7.5毫克的强的松,他正在除了200毫克的达那唑同时维持血红蛋白水平的6个月后148 - 160 g / L。病人一直留在达那唑的最小有效剂量。他的肝脏功能测试在达那唑仍正常。

3所示。讨论

3.1。介绍,流行病学,临床表现

DBA红细胞发育不全是一种罕见的先天性ribosomopathy的一个特征,发育畸形,恶性肿瘤的风险增加。绝大多数患者诊断在生命的第一年5 - 7的发生率:1000000活产1,2]。患者通常伴有严重的孤立与reticulocytopenia macrocytic贫血。骨髓中发现红细胞前体(通常normocellular缺席3]。大约有一半的患者会有颌面,拇指,心脏、肾脏畸形2,4]。有一个近似累积50岁的恶性肿瘤发病率的20% (5,6]。

3.2。发病机理和继承

DBA是常染色体显性遗传方式但不完全外显率。超过50%的DBA病例体细胞突变或缺失的14个基因编码核糖体蛋白,与RPS19基因是最常见的基因异常占四分之一的情况下(4,7- - - - - -9]。Genotype-phenotype相关性已经被观察到RPL5和RPL11突变与更高的身体畸形率(8]。核糖体的确切分子机制障碍导致无效的红细胞生成和红细胞发育不全仍不清楚。达特等人发现haploinsufficiency核糖体蛋白基因的激活p53通路,最终优惠积累p21在红色的祖细胞和顺向细胞周期阻滞10]。其他假设机制与缺陷成红血球细胞信使rna代或血红素代谢改变9,11,12]。进一步的经验证据证明与药理获救红细胞生成抑制p53在人类和小鼠模型(13,14]。

在我们的案例中,病人被发现杂合的核苷酸替换的G在第一个核苷酸的第2内含子RPS19(RPS19c . 71 + 1 g >)。测试是在牛津大学医院利用Sanger测序和下一代测序涉及定制设计扩增子的Illumina公司MiSeq上运行。这种突变之前已经报道过与DBA (15]。

患者的母亲被诊断出患有红细胞发育不全当她14个月大的时候。她与皮质醇,然后转向强的松治疗最初两岁除了多个输血。她走进缓解年龄在2和3之间。贫血的感叹她六岁的时候,和她回到强的松,直到她再次进入缓解12岁。自从她第二个缓解,她已经不需要进一步治疗。病人的家庭的其他成员,包括外祖父母,都没有显示DBA的症状。因此,这可能是一个新生突变,出现了母亲。突变的母亲没有测试中发现的病人。

3.3。治疗

DBA的主要治疗与常规红细胞输血和长期糖皮质激素(2,3]。红细胞输血间隔通常每4 - 6周,累计铁负荷会导致明显的内分泌,心脏,肝和关节功能障碍。可以最小化的transfusional血铁质螯合疗法,但通常是不容忍。维护皮质类固醇,而在大约80%的患者有效,导致重大的长期毒性导致大约一半的患者在治疗停止(16]。

难治性类固醇,或者患者可能受益于一个AlloSCT [2,7,16]。长期注册表数据显示40%的患者是类固醇依赖,40%是输血依赖由于反应不佳或不耐受类固醇,剩下的20%是在缓解血液疾病过程(自发或post-AlloSCT) [17,18]。其他疗法已经在少数患者试用最小的成功。免疫抑制疗法包括丙种球蛋白和环孢霉素已经使用,尽管有限的理论基础(1,3,7,16]。胃复安已经试点的基础上增加催乳素水平刺激红细胞前体微环境,但令人失望的结果19]。靶向治疗亮氨酸的形式仍然是实验(2]。显然,需要更有效和安全的治疗,提供长期控制。

3.4。达那唑

达那唑是合成雄激素抑制垂体促性腺激素的化合物。它也有轻微的免疫抑制特性通过抑制tnf和il - 1 (20.]。它的副作用是不出所料雄激素过多症有关,但也很少与肝细胞癌(HCC)的发展和肝细胞腺瘤21,22]。

Polycythaemia是一种常见的副作用观察testosterone-treated男性,而血红蛋白水平和先天性肾上腺增生妇女也与雄激素水平(23]。最近,睾酮被证明能增加红细胞生成素(EPO)水平,同时减少hepcidin水平,因此建议androgen-induced红细胞生成的分子基础(24]。此外,它也被利用来克服EPO-resistance renal-mediated贫血(25,26]。顺理成章地,达那唑,合成雄激素,体内也会产生这样的影响导致红细胞前体通过有针对性的扩散JAK / STAT信号通路(27]。

达那唑治疗贫血也显示出活动在其他血液学的条件包括再生障碍性贫血,脊髓发育不良、骨髓纤维化、纯红细胞再生障碍性贫血、和其他遗传性骨髓衰竭综合征包括Fanconi贫血和角化病congenita [19,28- - - - - -33]。Jaime-Perez等人研究了一群50再生障碍性贫血患者37例与达那唑治疗。他们发现46%的反应率41%的5年总生存期的患者达那唑(相比之下,剩下的92%接受同种异体造血干细胞移植的病人)(20.]。Scheckenbach等人收集的数据在八Fanconi贫血患者曾与达那唑治疗。他们发现七的患者反应显著提高血红蛋白和血小板(31日]。

达那唑患者血液学的响应,但审判oxymetholone早些时候在生活中被发现是无效的,尽管这些药物都是雄激素。我们推测这可能是由于织达那唑对糖皮质激素受体的影响,导致达那唑有双峰上调影响红细胞生成(34]。

3.5。相关情况

病人抗类固醇DBA在低剂量的强的松后反应发展了30年,导致输血依赖性。的达那唑导致一个完整的反应血液疾病过程维持在12个月(写作)时,即使未见救助大剂量强的松(2毫克/公斤)。病人从慢性皮质类固醇治疗包括骨质疏松症具有显著的毒性和中央在30年代浆液性脉络膜视网膜病变。此外,他已从deferiprone危及生命的粒细胞减少性脓毒症,当他成为引入输血依赖强的松后反应是迷路了。他强的松是锥形的过渡到未来达那唑单药治疗。而达那唑并非完全是良性的(HCC)的风险增加,显然有更少的风险和发病率比长期糖皮质激素或AlloSCT。

其他案例报告强调达那唑的疗效已经出版。弗洛雷斯Ballester等人描述一位先天性发育不全的患者的左手拇指了hypoproliferative贫血在他30多岁(35]。他被诊断出患有成人DBA致病突变的识别RPL11。他反应迟钝的类固醇,成为输血相关的。他开始以最小的改进,直到添加达那唑环孢霉素(400毫克/天)。病人仍在缓解血液疾病过程在过去的16个月以来开始达那唑单一疗法。

4所示。结论

达那唑是一个相对开工不足的治疗在DBA克服红细胞发育不全的合理的有针对性的分子基础。这是廉价和相对无毒的长期糖皮质激素相比,免疫抑制治疗或AlloSCT。虽然大型前瞻性随机对照试验来证实达那唑的疗效在DBA是不现实的,因为罕见的条件下,直接可以作为一个代理进行实验室研究确定其效用DBA的病人。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

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