HHV-8-Associated淋巴增殖性疾病和艾滋病毒阳性患者的发病机制

文摘

人类疱疹病毒8 (HHV-8),也被称为卡波济氏肉瘤相关疱疹病毒,DNA oncovirus出名的是它的发展的作用卡波济氏肉瘤(KS)和几个淋巴增殖性疾病(lpd)。HHV-8促进lymphoproliferation通过白细胞介素- 6受体信号通路的激活,以及许多其他监管机制。的光谱HHV-8-associated lpd正在增加。世界卫生组织最近更新的分类HHV-8-associated LPD通过引入HHV-8-positive germinotropic LPD (GLPD)除了先前公认的HHV-8-positive弥漫型大b细胞淋巴瘤的实体,而不是另有规定(DLBCL, NOS),初级积液淋巴瘤(像素),和多HHV-8-positive心性Castleman病(MCD)。这里我们提出的一个hiv阳性妇女KS的历史,后来发达三HHV-8-associated lpd,包括图像的基本单位,GLPD HHV-8-positive MCD。我们所知,这是第一个报道的患者单独的罕见HHV-8-associated lpd。这个例子说明了频谱和顺序开发HHV-8-associated不同临床表现的疾病。HHV-8可以有临床意义的检测诊断和某些HHV-8-associated条件的管理。最近发现的变异HHV-8-associated lpd表明这组代表了不同光谱的障碍,可能需要进一步细化的分类目前公认的实体。

1。介绍

第一个描述卡波济氏肉瘤(KS)是1872年由同名的皮肤科医生莫里茨卡波西(1]。他记录了我们现在描述为“经典”形式的KS,生长缓慢的皮肤肿瘤主要在老年人的地中海或者犹太血统2]。一个多世纪后,人类免疫缺陷病毒(HIV)的流行在北美释放一种更积极的KS与获得性免疫缺陷综合症(艾滋病)。这导致了人类疱疹病毒8 (HHV-8)的发现,也被称为卡波济氏肉瘤相关疱疹病毒,KS的诱发传染病(3]。

发现以来,其链接到KS, HHV-8被公认与几个相关淋巴组织障碍(lpd),包括多HHV-8-positive心性Castleman病(MCD),主要积液淋巴瘤(像素),HHV-8-positive germinotropic淋巴增生症(GLPD)和HHV-8-positive弥漫型大b细胞淋巴瘤,而不是另有规定(DLBCL, NOS)。2016更新的造血和淋巴组织肿瘤的分类包括HHV-8-positive GLPD作为新分类实体的范畴内HHV-8-associated lpd [4]。这些HHV-8-associated lpd构成障碍的光谱可以区分从一个另一个根据其临床表现,微观的外表,本地化,immunophenotype,基因档案,eb病毒(EBV)合并感染的存在。然而,报告病例,其中一些HHV-8-associated重叠的特性lpd,也可能从这些WHO-classified疾病临床表现的方式不同(5- - - - - -7]。

我们报告的一位hiv阳性妇女发达KS HHV-8-positive MCD,图像的基本单位,GLPD。通过这个病例报告,我们的目标是为了说明病理谱三个HHV-8-associated lpd和突出HHV-8扮演的角色相关的lpd的发展,包括讨论的关键机制,它促进细胞增殖。我们强调的长期影响HHV-8感染免疫功能不全的主机,导致连续发展的几种不同的lpd在同一病人。最后,我们将讨论几个基本问题源于这种情况下的频谱HHV-8-associated lpd。

2。情况下

病人是一个非洲裔妇女来自津巴布韦,搬到美国在2007年41岁。她在2001年被诊断出患有艾滋病和KS和当时治疗联合抗逆转录病毒疗法(ART)。她的医疗记录来自津巴布韦没有可供审查。她于2007年在美国建立了医疗。在2007年末,她被诊断为新的KS病变和HHV-8-positive MCD。她的CD4细胞计数是162细胞/μL,她的HIV病毒载量是256拷贝/毫升。她贫血有关,低白蛋白血症,提高沉降速度。她接受利妥昔单抗和长春新碱从2008年到2013年,由于血球减少与间歇性中断治疗。

2014年1月,她呈现给我们的机构sepsis-like疾病和弥散性淋巴结病恶化。她感染检查是模糊的。她的CD4细胞计数是307细胞/μL,她的HIV病毒载量检测不到(即。,< 20拷贝/毫升)。右腹股沟淋巴结肿大的核心活检。形态学研究结果符合病人的诊断MCD, plasmacytic类型。淋巴结结构被保留,密集的多克隆浆细胞增殖填充副皮质区。HHV-8 latency-associated核抗原(拉娜)应用是积极的,与病毒感染细胞局部主要在生发中心。偶尔的生发中心突出由于更换生发中心的大型血浆细胞(即。plasmablasts)。其中的一些典型的生发中心显示plasmablastsλ轻链限制,会议的标准HHV-8-positive GLPD(图1)。EBV-encoded小RNA原位杂交(生)EBV阳性。她的表现症状和体征是最终归因于进展的背景下,尤其是她没有收到长春新碱治疗六周之前表示由于严重的血球减少。她接受环磷酰胺、长春新碱、缬在入学和继续这个养生法利妥昔单抗作为门诊病人。

在接下来的几个月里,她不断恶化之左上象限腹痛、贫血、血小板减少症,是由进步的脾肿大。她有肝脾肿大成像上至少从2010年开始,但她从这个直到2014年无症状。她接受了腹腔镜脾切除术在2014年5月,后续改善她的痛苦和血球减少。脾脏的组织学显示扩展红髓由于拥塞,纤维化和焦骨髓造血作用。没有任何证据表明价格上调,KS或传染性单核细胞增多症(即。EBV)指出,在标本。

2014年6月,她被重新接纳我们的医院,这个时间进行性呼吸困难。她被诊断出患有非缺血型心脏病与射血分数降低。她的CD4细胞计数是746细胞/μL,她的HIV病毒载量检测不到(即。,< 20拷贝/毫升)。她有一个大右胸腔积液,通过胸腔穿刺术排水。分析显示这是一个恶性胸腔积液,含有丰富的大型plasmablasts,积极与CD138 MUM1, CD30, HHV-8拉娜疣状,通过原位杂交和λ轻链限制,但对CD45不利,CD20, PAX5, CD79a, CD3,符合图像的基本单位(见图2)。她对待dose-adjusted方案依托泊苷,强的松,长春新碱,和环磷酰胺(时代-阿霉素由于心脏衰竭史)8个周期,导致一个完整的响应。

最近的2019年3月随访,病人还活着,仍然完全缓解的基础上积极发射断层扫描(PET)结果,解决她的症状,和标准化的实验室测试。我们所知,患者一直在维护艺术自从她艾滋病毒诊断中没有重大中断治疗或机会性感染的发展。没有明显的测试来评估HHV-8病毒血症,尽管有一个积极的血清HHV-8抗体(免疫球蛋白)的结果在2014年4月。

3所示。讨论

随着EBV, HHV-8 Herpesviridae分为γ亚科。两个人类oncoviruses利用DNA基因产物促进人体细胞的增殖,尤其是在免疫抑制宿主。发展的关键因素之一HHV-8-associated lpd的激活白细胞介素- 6受体(IL-6R)信号通路,以及其他功能,促进lymphoproliferation和血管生成8,9]。可以确定HHV-8-infected plasmablasts HHV-8基因产物的表达被称为拉娜,蛋白质也可能功能增加人类il - 6的表达(hIL-6) [10]。HHV-8也编码功能相同器官hIL-6称为病毒白细胞介素- 6 (vIL-6),也可激活IL-6R但不需要其coreceptor, gp80 [11]。

像其他病毒介导的淋巴瘤,HHV-8强化一种凋亡效应通过其本构激活转录因子家族被称为核factor-kappa (NF - BκB) (12]。在潜伏感染肿瘤细胞,HHV-8激活NF -κB通过其基因产物被称为病毒FLICE抑制蛋白(vFLIP) [13]。抑制NF -κ在图像的基本单位(B可以诱导细胞凋亡14]。全面回顾已知的或提出的机制通过HHV-8施加其致癌作用超出了本文的范围,其他地方的详细介绍(15]。

HHV-8-associated lpd显示关键特性,以区分不同的从另一个在大多数情况下(见表1)。我们的病人的典型特征会见HHV-8-positive背景下,图像的基本单位,GLPD,除了GLPD通常出现在艾滋病毒阴性的病人。然而,例HHV-8-positive GLPD曾被描述在艾滋病患者6]。

核抗原识别HHV-8通过染色的羊毛进行正确的诊断是至关重要的。它有助于区分HHV-8-associated lpd从similar-appearing HHV-8-negative plasmablastic淋巴瘤和HHV-8-negative MCD等恶性肿瘤。评估存在的希伯也可以是有益的;它往往是积极GLPD和图像的基本单位和消极MCD DLBCL。不确定什么角色,如果任何,EBV GLPD的发病机理和图像的基本单位,每个条件的情况下被描述EBV-negative患者(6,16]。

诊断的挑战可能出现当观察到的情况下不巧妙地融入为条件之一HHV-8-associated LPD频谱。例子包括HHV-8⁺/ EBV⁺HHV-8 DLBCL,号,另一个⁺/ EBV⁺力(17,18]。的稀有HHV-8-associated lpd可能导致目前公认的实体无法捕捉报告病例的全谱。这使得空间更详细描述这些障碍在未来的分类系统。

仍然存在许多悬而未决的问题对于我们理解的光谱HHV-8-associated lpd。例如,是什么原因导致一个HHV-8-infected病人开发一种疾病实体在这个光谱而不是另一个?为什么有些病人,比如我们在这里报告,开发多个HHV-8-associated lpd吗?lambda-restricted MCD的顺序发展我们的病人随后lambda-restricted图像的基本单位,问题是否有克隆这两个实体之间的关系或独立开发的影响下HHV-8。鉴于其稀有生物库的创建为HHV-8-associated lpd将是一个合理的步骤来促进研究在这一领域,帮助回答这些挥之不去的问题。

我们的病人一直保持一个完整的回应她的三个HHV-8-associated lpd五年了,因为她被诊断为图像的基本单位。她的治疗方案对图像的基本单位当前的美国国家综合癌症网络指南,其中包括HHV-8-positive MCD的治疗建议,图像的基本单位,DLBCL,号19]。然而,在当前的迭代中,它不包括治疗HHV-8-positive GLPD,通常有一个良好的预后与或没有接受化疗或手术切除时放射治疗(20.]。临床经验与GLPD极其有限的只有20例已发表文献中。

如前所述,免疫功能低(通常但不完全是由于艾滋病毒感染)是一个重要的危险因素,提高HHV-8毒性的易感宿主。抗逆转录病毒治疗的艾滋病毒阳性患者的治疗是一个关键的组件被诊断为HHV-8-associated lpd,因为它已被证明改善生存在这个群(21]。艺术一般不作为唯一治疗HHV-8-associated lpd,尽管这可能发生在患者不适合使用化疗。美罗华治疗应考虑在任何HHV-8-associated LPD CD20积极性。

4所示。结论

的HHV-8-associated lpd代表一系列的障碍,可以从反应性淋巴增生到积极的淋巴瘤。除了GLPD,他们通常是在免疫抑制患者,似乎更容易的主人受雇于HHV-8致癌因素。识别HHV-8和其他关键特性是至关重要的建立正确的诊断,与理解,少数情况下可能不容易由于我们发展的特点对这些疾病的理解。

缩写

艾滋病:	获得性免疫缺陷综合症
艺术:	抗逆转录病毒疗法
切:	环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松
DLBCL,号:	弥漫型大b细胞淋巴瘤,而不是另有规定
EBV:	巴尔病毒
时代:	依托泊苷、强的松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素
GLPD:	Germinotropic淋巴增殖性疾病
HHV-8:	人类疱疹病毒8
hIL-6:	人类白细胞介素- 6
艾滋病毒:	人类免疫缺陷病毒
KS:	卡波济氏肉瘤
拉娜:	Latency-associated核抗原
LPD:	淋巴增殖性疾病
背景:	多中心Castleman病
图像的基本单位:	主要积液淋巴瘤
人:	世界卫生组织。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

引用

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