阵发性夜间血红蛋白尿(PNH)患者自体脾切除术

摘要

Autosplenectomy（AS）是疾病的已知并发症如镰状细胞贫血症，乳糜泻，以及炎性肠病。我们作为第一个已知的病例报告，由于阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）。一个24岁的白人男性有溶血性贫血的证据在14岁和16处的，他岁时被诊断出患有PNH不得不因来自卫生条件差透析管路感染败血症的反复发作，血培养是积极的多的生物，包括金黄色葡萄球菌，粪肠球菌,肺炎链球菌。患者14岁起的外周血涂片显示Howell-Jolly小体合并血小板减少和溶血性贫血，但腹部超声显示脾脏外观正常。患者在开始使用eculizumab两年后出现败血症，外周血涂片显示广泛的Howell-Jolly小体、Pappenheimer小体、棘细胞和靶细胞。脾超声显示为萎缩的脾脏，多灶瘢痕，肝脾闪烁图像脾摄取缺失，与AS一致。临床医生应保持警惕的潜在后遗症的PNH和考虑的可能性，发展AS。

1.介绍

PNH是一种获得性溶血性疾病，涉及骨髓造血祖细胞。PNH的发病率和患病率分别为0.13/10万人和1.59/10万人/年[1]。症状各不相同，继发于溶血性贫血和血栓性血友病，可能包括疲劳、尿液变色和疼痛。FDA唯一批准的治疗方法是eculizumab，这是一种人源化单克隆抗体，可通过对抗补体级联的C5成分来防止末端补体系统的细胞溶解和促炎作用[2]。

溶血性疾病可导致重复脾梗塞，导致脾萎缩和功能最终丧失。这可以与嗜碱性核残余的循环被称为霍维尔-Jolly小体红细胞存在下组织病理学相关。一般情况下，浸润性血液疾病和血栓栓塞性疾病可能使脾梗死3]。下面的案例说明了AS的第一个已知的报告归因于PNH。

2.情况下

一个24岁的白人男性的历史,包括阿狄森氏病、发育迟缓、低丙球蛋白血症,PNH复杂化下肢血栓形成,微小病变性(MCD)和终末期肾病(ESRD)出现头痛、发烧、颈部僵硬后几天隧道透析血液透析导管放置。

该患者被诊断患有阿狄森氏以下为正在进行的疲劳后处理，疾病在14岁。At that time, he was also found to have macrocytic anemia (hemoglobin 9.3 G/dL, hematocrit 26.9 G/dL, and mean cell volume 114 FL), thrombocytopenia (platelets 16,000 U/L), elevated lactate dehydrogenase (1261 U/L), and reticulocytosis (3.6%). His direct antiglobulin test, platelet antibodies, and HIV antibodies were negative, and the ADAMTS13 activity level was normal. Hemoglobin electrophoresis was not suggestive of hemoglobinopathy. His peripheral blood smear reported anisopoikilocytosis, mild to moderate schistocytes, and Howell–Jolly bodies. Splenic ultrasound with Doppler studies were normal. Slightly increased osmotic fragility was present, and bone marrow biopsy reported a hypercellular marrow with predominance of erythroid precursors. Further evaluation including bone marrow biopsies, cytogenetic analysis, and autoimmune panels failed to confirm a cause for this patient’s hemolytic anemia. After returning to the clinic with progressive fatigue and hematuria, the diagnosis of PNH was made when flow cytometry indicated PNH clonal populations in 38% of red blood cells (RBCs), 68% granulocytes, and 71% monocytes. Since the patient’s anemia was transfusion independent and without evidence of thromboembolic disease, treatment with eculizumab was not offered until two years after the confirmed diagnosis which the patient refused. His renal function declined over time, and initial renal biopsies reported hemosiderosis due to PNH. His renal function continued to worsen over the next three years, and he eventually developed significant proteinuria (20 g/24 h) prompting repeat kidney biopsy. The results indicated significant hemosiderosis due to PNH as well as effacement of podocyte foot processes consistent with MCD. He was treated with prednisone and later rituximab for MCD. Rituximab was later discontinued after the patient developed new onset hypogammaglobulinemia after starting rituximab. His proteinuria resolved with continued steroid therapy, but his renal function did not improve, requiring initiation of hemodialysis. After the diagnosis of ESRD, the patient was agreeable to eculizumab and started therapy. The patient’s clinical course was further complicated by recurrent catheter-associated infection.

在过去的两年中，该患者因凝血酶阴性而频繁出现败血症金黄色葡萄球菌菌血症，甲氧西林敏感和耐药金黄色葡萄球菌菌血症，粪肠球菌脑膜炎,肺炎链球菌菌血症，肺炎等。据认为，病人反复感染为来自贫困 - 隧道透析导管的卫生和维护。

目前入院时，外周血涂片显示有大量Howell-Jolly尸体(图)1)、Pappenheimer小体、棘细胞和靶细胞。脾超音波显示多灶性瘢痕和脾萎缩，7.9×3.9×3.3 cm，提示梗死复发(图)2)。Liver-splenic闪烁扫描法与^99米锝标记的胶体没有表现出脾摄取，与AS一致（图3)。该患者继续有葡萄球菌菌血症反复发作，导致隧道透析导管拔除并过渡到腹膜透析。

3.讨论

PNH通过在X连锁磷脂酰肌醇聚糖互补类-A（所获取的体细胞突变引起PIG-A)导致在造血干细胞上糖基磷脂酰肌醇连接表面锚定蛋白缺失的基因[4]。这导致造血细胞表面缺乏衰变加速因子(CD55)和膜攻击复合抑制蛋白(CD59)。大多数人类细胞，包括血小板和白细胞，表达表面CD55、CD59和膜辅助因子蛋白(CD46)，这是另一种补体介导作用的抑制剂[4]。红细胞缺乏CD46 [4]，并且在存在PIG-A突变、循环CD55和CD59缺陷红细胞不能阻止补体结合，导致补体介导的血管内破坏。慢性溶血是由于补体系统的替代途径不受调控的激活[五]。凝集素和经典补体途径在C3活化时汇合。C3自发水解并导致C3转化酶的形成，进而激活C3、C5和膜攻击复合物(MAC) [五]。CD59的存在中断通过抑制C9聚合的全功能MAC的形成;在不存在CD59的，MAC的未经调节的形成导致慢性血管内溶血[五]。瞬态pH值或手术，感染或炎症强加在身上可以提高补体介导作用应力减小，这可能延续轻快的血管内溶血和沉淀复发性高凝事件[五]。

在镰状细胞性贫血(SCA)中，当疾病出现时，脾脏是最先受损的器官之一[6]。尽管它可能是无临床症状，由于与豪威尔 - 乔利的身体证据的前12个月的生活中经常出现，用了5岁[脾功能完全丧失6]。脾破坏的机制与RBC粘附分子的上调的组合，减少红细胞变形引起脾微循环的闭塞，和经常性血管闭塞事件导致进行性纤维化，萎缩，和最终AS [6]。本病例在患者最初出现溶血性贫血时，外周血涂片显示脾损害的证据，提示脾损害可能在PNH发病早期就已开始发生，提示该患者的PNH和AS之间存在关系。随着时间的推移，治疗延迟和复发性败血症诱发的PNH加重可能导致反复的脾缺血梗死，最终导致AS。

PNH引起AS的机制尚不清楚，但高凝状态可能参与。在PNH，可发生于任何部位包括腹腔内血管血栓栓塞和可归因于死亡[40-67的％7]。大约29-44%的患者在PNH过程中会发生血栓栓塞性疾病[7]，和患者的> 50％的粒细胞集落因子计数有血栓形成的34.5％10年发病率[8]。虽然不常见，但动脉血栓也可能发生，通常发生在大脑或冠状动脉循环[9，10]。动脉并发症，包括缺血性中风和心肌梗死偶尔被描述为PNH [初始表现9，10]。

pnh诱导的高凝状态是通过多种机制发生的。在溶血过程中，一氧化氮(NO)生成的减少和循环中无细胞血红蛋白介导的NO清除的增加导致内皮细胞分子表达增强和cGMP介导的血小板活化[11-15]。此外，组织因子(CD142)在包括PNH在内的溶血性贫血中异常表达，被认为有助于高凝性[16，17]。此外，溶血发作时释放的促凝剂磷脂微粒也可能含有组织因子成分，易使患者发生高凝事件[18和组织缺血。补体和凝血级联密切相关，大大增加了患者血栓形成的风险。凝血酶已被证明通过激活补体系统的C3和C5成分在PNH中发挥作用。这通过一个正反馈回路增加了血栓形成的风险，其中凝血酶增加了补体介导的溶血，导致高凝性循环[7]。在本例中，败血症引起的复发性PNH耀斑可能导致复发性高凝、复发性脾血管缺血，最终导致AS。eculizumab治疗可显著降低PNH患者血栓形成的风险，提高患者的生存率[19]。尽管大量PNH克隆群，渐进的症状，并显著贫血继发患者拒绝治疗释放的延迟可能导致了该患者的结果作为，肾功能进行性减退，并深静脉血栓形成的发展。

Eculizumab通过与C5结合抑制末端补体活性，C5是一种重要的防御机制奈瑟菌，因此建议接种疫苗[20-22]。与其它包封的生物，包括感染流感嗜血杆菌B型和肺炎链球菌通常不与C5或旁路补体途径而是与C3缺乏和经典途径组分的缺陷[相关联20，21]。脾起着调理荚膜的细菌的巨噬细胞介导的破坏的至关重要的作用，所以脾损伤也可以使患者易患压倒感染由包封的生物体[21]。它还在免疫系统的适应性和先天武器中发挥作用，并作为其他血原性病原体和抗原的过滤器[23]。由于AS从PNH产生的可能性，通过封装生物的倾向性，感染必须加以考虑。这种情况下表示脾损伤的可能性在PNH的呈现早，所以霍维尔-Jolly小体的外周血涂片或复发性感染的存在可以指示需要一个后处理，以评估脾大小和功能。

4.结论

这是autosplenectomy的与PNH患者中的第一个已知的情况下。这可能是由于未处理PNH导致脾缺血，梗死，并与autosplenectomy最终萎缩的反复发作复发性高凝环境。这种情况下表明，脾损伤可能在PNH发病早期呈现，和豪威尔-Jolly小体或复发性感染的存在应该提示考虑脾成像，尤其是考虑PNH的到清单与血栓的倾向在异常位置。

缩略语

为:	Autosplenectomy
PNH:	阵发性夜间血红蛋白尿
背景:	微小病变
ESRD：	终末期肾脏疾病
SCA:	镰状细胞性贫血。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

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