HIV阴性浆母淋巴瘤的一个罕见的演示：诊断困境

摘要

浆细胞性淋巴瘤(PBL)和浆细胞性浆细胞骨髓瘤(PCM)有许多重叠的特征。临床相关性可以帮助区分这两个实体。人类免疫缺陷病毒(HIV)阴性PBL是一种罕见的疾病，使诊断更具挑战性。虽然PBL没有标准的治疗，目前的建议包括剂量调整的EPOCH(依托泊苷、长春新碱、阿霉素、环磷酰胺和泼尼松)，有或没有硼替佐米。我们报告一个hiv阴性的恶性淋巴瘤病例，并讨论诊断的挑战。我们回顾了有关这种疾病的文献和目前的治疗建议。

1.介绍

浆母淋巴瘤（PBL），弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的变体，和浆母浆细胞骨髓瘤（PCM）具有许多重叠的特征，常常依靠临床因素，使这两个实体之间的区别。虽然大多数PBL病例患者的人类免疫缺陷病毒（HIV）的描述，HIV阴性PBL与不良预后相关一种罕见的疾病，使诊断更加具有挑战性[1]。PBL和PCM的区别对指导治疗很重要。虽然目前对PBL的治疗没有标准，但最近的文献推荐使用剂量调整的EPOCH(依托泊苷、长春新碱、阿霉素、环磷酰胺和泼尼松)，同时使用或不使用硼替佐米作为一线治疗[2]。干细胞移植（SCT）应考虑对化疗敏感的患者[2]。这种情况下凸显一种罕见的实体的积极表现，HIV阴性PBL诊断和治疗的挑战。

2.案例展示

一名81岁男性，有心脏衰竭及射血分数下降的病史，冠状动脉疾病有冠状动脉旁路移植术史，心房纤颤(使用华法林)，慢性阻塞性肺病和糖尿病，急诊科就诊时呼吸急促加重。在发病前两周，他经历了剧烈的左侧腹痛，在没有干预的情况下消失。发病前约一周，他报告呼吸困难和矫形呼吸增加，入院时仍存在。此外，他还报告了过去一周内发生的多次自发性鼻出血。

在急诊室的报告中，他有83%的房内空气出现心动过速、呼吸过速和缺氧。未发现神经系统缺陷。初步化验显示白细胞数目为每毫米21,500个^3.(参考范围为4500 - 11000个细胞/mm^3.)包括5%的非典型淋巴细胞、22%的带细胞、5%的变形细胞、2%的骨髓细胞、12.1 g/dL的血红蛋白(参考范围13.9-16.3 g/dL)和42,000/ dL的血小板计数μL(参考范围15 - 45万/μL). INR为4.4,PT为40.9秒(参考范围12.3-14.0秒)，APTT为46.3秒(参考范围25.4-34.9秒)。化学反应,值得注意的是,肌酐3.4 mg / dL(基线1.5 mg / dL)、总蛋白6.5 g / dL(参考范围6.0 - -8.3 g / dL),白蛋白3.2 g / dL(参考范围3.5 - -4.9 g / dL)、AST 310 U / L(参考范围1-35 U / L), ALT 22 U / L(参考范围1-45 U / L)尿酸> 30 mg / dL(参考范围4.0 - -9.0 mg / dL)和乳酸脱氢酶(LDH) 12851 U / L(参考范围100 - 220 U / L)。钙在正常范围内。血清游离轻链分析显示游离kappa 13,889 mg/L(参考范围3.3-19.4 mg/L)升高，kappa/lambda比值为491.5(参考范围0.26-1.65)。M-spike为0.00 g/dL。艾滋病毒检测呈阴性。Epstein-Barr病毒(EBV)检测与之前暴露一致，EBV IgM阴性和IgG阳性。计算机断层扫描(CT)的胸部，腹部和骨盆没有对比显示广泛的纵隔和肺门淋巴结病(测量高达2厘米)，这已经增加了大小和程度成像六个月前作为常规随访左肺结节;未发现骨头溶解性病变。他在肾功能衰竭恶化的情况下开始透析，随后因低氧性呼吸衰竭插管。 Bronchoscopy revealed diffuse alveolar hemorrhage.

外周血流式细胞术显示异常的卡帕蛋白受限的单型浆细胞样细胞群占总数的7-8% (CD138+、CD38 bright+、细胞质kappa+、CD19−、CD56 dim+、CD45+、CD20−和CD22−)。骨髓活组织检查(图1)显示为超细胞骨髓(60-70%)，有明显的多形kappa限制性单型浆细胞样细胞浸润，许多具有未成熟特征，约占全部细胞的50%(免疫组化CD138+、kappa+、lambda−、CD117局灶性+、CD56−、CD20−和TdT−)。原位ebv编码RNA (EBER)的杂交研究结果为阴性;然而，由于脱钙作用，敏感性可能受到了限制。流式细胞术显示与外周血标本相似的免疫表型。

细胞遗传学分析显示100％的细胞具有复杂核型组成之间的跳跃1Q易位t(1;3),t(1;11)t(1;12)得到收益1q;与MYC-IGH融合有关的8号和14号染色体长臂之间的平衡易位;4号染色体间质缺失p和图4问;7号染色体和12号染色体的收益/部分收益，以及由于不平衡易位而衍生的21号染色体的收益/部分收益t(13;21)产生三份13q。FISH分析显示，有43%的细胞带有MYC-IGH [t(8;14)]融合。

鉴别诊断包括浆细胞性淋巴瘤(PBL)和浆细胞性浆细胞骨髓瘤(PCM)。PBL的最佳诊断主要基于临床因素，包括高侵袭性表现、膈上和膈下淋巴结病变以及无溶性病变。

由于高龄，合并症和肾功能受损，决定治疗取得与剂量调整的V-EPOCH（硼替佐米，依托泊苷，地塞米松，长春新碱，环磷酰胺，阿霉素）与计划剂量减少50％足叶乙甙，多柔比星和长春新碱和25％的剂量是考虑到患者在急性肾功能衰竭是减少的环磷酰胺。The patient received bortezomib (1.3 mg/m²第1天)，阿霉素(5 mg/m)²在第1天和第2天，依托泊苷(25 mg/m)²以及长春新碱(0.2 mg/m)²经过两天的化疗，他的瞳孔大小不一样。脑磁共振成像(MRI)显示分水岭颞叶梗死，并进行进一步化疗。根据家属意愿，将患者转至舒适护理措施，转入姑息治疗病房。12小时后，他不幸被拔除气管并死亡。

3.讨论

这里介绍的情况下，举例说明了与髓外受累PBL，弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的变体，和PCM之间进行区分的困难。区分两者可能是困难的，因为两个实体有许多重叠的特点。然而必须使这种诊断的区别，因为这两个实体的处理方式不同。

PBL和PCM具有相似的形态和免疫功能，但细微的差别组织已经通过Vega等人指出。[3.]。典型的PBL表现为浆细胞和免疫母细胞的增殖，罕见的细胞表现为成熟的浆细胞分化。相反，具有浆细胞分化的细胞在PCM中通常数量更多。这两个实体也有相似的免疫表型，都表达了浆细胞标记，如CD38、CD138和MUM1，而没有经典的b细胞标记，如CD19、CD20和PAX-5 [3.]。在PBL和PCM中均发现了单型轻链表达[3.]。复杂的核型也被证明与这两个实体有关[4]。MYC的重排，最初在Burkitt淋巴瘤中描述的一种癌基因，与多发性骨髓瘤的肿瘤进展和浆细胞性淋巴瘤相关[1,4]。尽管有这些相似的特征，但基于在这两种疾病中常见的16p13.3等节段性获益，基因组分析提示PBL可能与DLBCL更密切相关。[5]。

由于PBL和PCM的病理特征重叠，几乎总是需要临床相关性来区分这两个实体。PBL与HIV和EBV等病毒反应性淋巴结病高度相关[3.,6,7]。在免疫活性的患者相比，PBL HIV阳性患者（75％）和移植后的PBL（67％）被检测到EBV阳性更频繁（50％）[1]。该患者为hiv阴性，不能确定是否存在EBV。虽然多发性骨髓瘤的一些诊断标准包括贫血、肾功能不全和游离光链比升高，但患者缺乏溶解性病变和高钙血症的存在，这有利于多发性骨髓瘤的诊断[8]。最终，PBL的诊断优于PCM由于与扩散淋巴结病，升高的LDH，和高尿酸血症相关的攻击性的介绍。

尽管hiv阴性PBL的实际发病率还不清楚，但已发表病例的有限数量表明它是一种罕见的疾病。1997年至2014年的最大病例回顾显示只有164例hiv阴性的PBL [2]。hiv阴性的PBL是男性为主的恶性肿瘤，中位年龄55岁[2]。大多数(75%)hiv阴性PBL患者具有免疫能力，尽管PBL与淋巴增生性和自身免疫性疾病有关[9]。实体器官移植后也发现了PBL [9]。一项对76例hiv阴性PBL患者的回顾性研究显示，大多数(89%)患者表现为结节外受累，包括口腔疾病(21%)、胃肠道疾病(20%)、软组织疾病(17%)和骨髓疾病(15%)[9]。不良预后因素包括免疫抑制、Ann Arbor IV期、EBV阴性、难以治疗的疾病和C-MYC异常[1,10]。具有免疫功能的PBL患者的中位总生存期为11至19个月[1,10]。

而浆母浆细胞骨髓瘤最初与VRD（硼替佐米，来那度胺，和地塞米松）处理，对PBL [无护理标准2,11]。鉴于预后不良，缺乏应对常用的化疗，如CHOP（环磷酰胺，阿霉素，长春新碱和强的松）和CHOP样方案，美国国家综合癌症网络（NCCN）的指导方针状态的该标准CHOP是不充分的治疗[12]。所述NCCN建议剂量调节EPOCH（依托泊苷，长春新碱，多柔比星，环磷酰胺和强的松），CODOX-M / IVAC（环磷酰胺，长春新碱，阿霉素，氨甲蝶呤交替异环磷酰胺，依托泊苷和阿糖胞苷），或Hyper-CVAD（多分环磷酰胺，长春新碱，多柔比星，地塞米松和甲氨蝶呤和阿糖胞苷交替）。

最近的研究集中在新的治疗方法，特别是使用硼替佐米，一种蛋白酶体抑制剂批准用于治疗多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤。在hiv阴性的PBL患者中使用硼替佐米的病例报道有限。Guerrero-Garcia等人最近对2017年3月的文献综述[13确定21例患者，其中10例(48%)为hiv阴性的PBL。所有患者均有外部累及。在这10例患者中，3例(30%)患者完全缓解，7例(70%)患者部分缓解。同样值得注意的是，在前线，三名(60%)完全缓解的患者接受了硼替佐米作为环磷酰胺、硼替佐米和地塞米松的一部分或联合EPOCH治疗。最近发表的一份hiv阴性患者右侧腮腺PBL病例报告显示，在CHOP后复发时，使用硼替佐米联合来那度胺治疗12个月后，PBL持续完全缓解[14]。另一例hiv阴性的PBL病例报告，采用以来那度胺为基础的方案，在24个月时完全缓解，建议对无法耐受强化化疗的患者使用该方案作为替代治疗[8]。

干细胞移植（SCT）应考虑对化疗敏感的患者。一个小的情况下，一系列的59例HIV阴性PBL中，所有用CHOP或Hyper-CVAD治疗表明，名患者完全缓解，1例患者达到部分缓解。[15在7例完全缓解患者中有3例，部分缓解患者行高剂量化疗和自体造血干细胞移植巩固治疗。在这4名患者中，有2人在24个月时没有疾病的证据。虽然是一个小的病例系列，这些发现表明，SCT可以获得持久和持久的反应。Castillo等人提出的治疗建议[2]是六个注射剂量调整亚世代的周期，有或没有硼替佐米，伴鞘内预防，每个亚世代周期作为一线治疗。对于合适的候选人，这些作者还建议合并高剂量化疗后自体SCT患者首次缓解。在无法进行自体干细胞移植的化疗不可用患者中，有一例异基因移植脐带血移植获得持久缓解的病例报告[16]。最近的数据显示elotuzumab可靶向的SLAMF2 (CD319/CS1)在PBL中表达，并被认为是一个潜在的治疗靶点[17]。

总之，这个病例突出了一个罕见的实体，hiv阴性的PBL的积极表现，并讨论了临床困境到达诊断。与此病例一样，通常需要临床相关性才能作出诊断。这两个实体之间的区别对于指导治疗很重要。

的利益冲突

尼格里奥博士还透露了他在干细胞技术方面的其他重要工作。

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