长期Myelosuppression由于进步在急性早幼粒细胞白血病患者骨髓纤维化

文摘

一个34岁的女人被诊断为急性早幼粒细胞白血病。化疗是管理后JALSG APL204协议。诱导治疗all-trans视黄酸导致完全缓解49天。她尾骨的疼痛从18天,蔓延到脊椎和颧骨和持续5周。她有相似的骨痛天第一巩固治疗和7 - 10天4 - 12第二整合疗法。口服loxoprofen规定为缓解疼痛。33天第三合并,白细胞和中性粒细胞计数是320 /μL和20 /μ分别L。她发达胃脘痛,吐血后,她发达的感染性休克。Gastroendoscopy显示显著增厚褶皱和广泛受损粘膜血液渗出。计算机断层扫描显示窦的壁厚和幽门。尽管紧急治疗,她去世了。细菌培养的胃液体产生肠杆菌属下水道和enterococci增长。总的来说,她被诊断为蜂窝织炎的胃炎。回顾检查串行骨髓活检标本显示进步的骨髓纤维化,可能造成长期myelosuppression。因此,评估骨髓纤维化的骨髓活检后每个治疗周期可能作为预测持续myelosuppression诱导化疗。

1。介绍

急性早幼粒细胞白血病(APL)是一种亚型急性粒细胞白血病(AML)的最有利的结果(1,2]。APL以来显著改善预后的引入all-trans视黄酸(ATRA),分子靶向治疗导致APL细胞分化[3]。ATRA +化疗已成为标准治疗。最近,ATRA +三氧化二砷,另一种分子靶向治疗,也有或没有进行化疗在前线和复发APL情况下(2]。

骨髓纤维化(BMF)是一种组织病理学过程表现为网状纤维沉积增加,在某些情况下,胶原纤维在骨髓4]。各种各样的恶性和非恶性的疾病与BMF相关联。良性的条件根本BMF包括内分泌疾病、自身免疫性疾病、感染(4]。关于恶性条件,原发性骨髓纤维化和二级骨髓纤维化(真性红细胞增多引起的或必要的血小板增多)被列为Philadelphia-negative骨髓增殖性肿瘤(或然数)通常,但不总是,伴随着JAK2,CALR,或MPL突变(1]。急性megakaryoblastic白血病是最常见的AML亚型与BMF [1]。然而,有几个以前报道的APL患者严重的BMF诊断(5- - - - - -7]。

在此,我们报告的细节与APL患者,患有致命的蜂窝织炎的胃炎期间长期myelosuppression进步BMF所致。

2。案例展示

34岁的日本女性参观我们医院在下肢紫癜。血液测试表明全血细胞减少症(白细胞(WBC) 1340 /μL(爆炸1.5%,早幼粒细胞21.5%,中性粒细胞(Neu) 7.0%),血红蛋白8.4 g / dL,血小板2.8×10⁴/μL)和播散性血管内凝血(纤维蛋白原67 mg / dL,纤维蛋白降解产物93μ32.7 g / mL,肺动脉栓塞μg / mL)。她被紧急地住院治疗。骨髓涂片显示愿望1.8%爆炸和88.1%早幼粒细胞和髓过氧物酶强烈积极的。奥尔身体和同性恋细胞也被观察到。病人被诊断为急性早幼粒细胞白血病(APL)。白血病细胞CD13 (+), CD33的(+),CD34 (−), CD117(+),和HLA-DR (−)。白血病细胞核型是46,XX, der (15) t(15、17)(如;q12),考虑(17)(q10) t (15、17) [20/20]。PML-RARA荧光原位杂交(FISH)是积极的,98.0%的细胞(融合信号:2 / PML: 1 / RARA: 1 = 2.0%,融合信号:3 / PML: 1 / RARA: 1 = 96.0%, PML的探针结合15抓起,RARA探针结合17温度系数)。定量聚合酶链反应(qPCR)PML-RARA融合mRNA为7.0×10⁴拷贝/μgRNA。骨髓活检证实hypercellular骨髓没有增加argyrophilic纤维。红色的细胞和巨核细胞严重下降。

诱导化疗进行口服all-trans视黄酸(ATRA)的剂量45毫克/米²作为一个代理,后JALSG APL204协议(图1)[8]。18天,她突然强烈的尾骨的疼痛而行走,成为无法行走。20天,她发烧和cefozopran管理。由于分化综合症不能排除,甲基强的松龙80毫克/天4天服用。磁共振成像在21天了没有明显的异常低骶骨和尾骨。24天,她获得的背部疼痛,逐渐恶化。27天,她颧骨疼痛,第二天就消失了。背部疼痛消失了29天,但尾骨的疼痛持续。口服loxoprofen缓解疼痛是必要的。49天,完全缓解(CR)骨髓检查和证实了ATRA政府停止。 Bone marrow smear showed 0.6% blasts and 0.4% promyelocytes. Karyotype was normal.PML-RARA鱼是积极的,3.0%的细胞(融合信号:2 / PML: 1 / RARA: 1 = 2.0%,融合信号:3 / PML: 1 / RARA: 1 = 1.0%)。qPCR的PML-RARA融合mRNA为4.9×10³拷贝/μgRNA。

第一次整合涉及阿糖胞苷化疗200毫克/米²5天,米托蒽醌7毫克/米²(图3天2(一个))。病人持续尾骨的诱导化疗的痛苦,直到第五天。她经历了骨尾骨疼痛,脊椎,肋脉7 - 10在天。她又对天14日至15日,18日至19日背部疼痛。嗜中性粒细胞计数恢复22 (WBC 7380 /天μ5680 / L,东北大学μ/ L)。骨髓愿望活检在35天了CR早幼粒细胞爆炸为1.7%和0.5%。核型是正常的。PML-RARA鱼是负面的。qPCR的PML-RARA融合信使rna是无法觉察的。

第二合并化疗涉及阿糖胞苷200毫克/米²5天与道诺霉素50毫克/ m²(图3天2 (b))。病人于天尾骨疼痛4 - 12天6 - 7肋疼痛。嗜中性粒细胞计数恢复25(白细胞1600 /天μ1280 / L,东北大学μ/ L)。骨髓愿望活检在41天了CR早幼粒细胞爆炸为1.2%和0.7%。核型是正常的。PML-RARA鱼是负面的。qPCR的PML-RARA融合信使rna是无法觉察的。

第三合并化疗涉及阿糖胞苷140毫克/米²5天idarubicin 12毫克/米²(图3天2 (c))。1天,外围地插入中心静脉导管(PICC)插入。鞘内注射甲氨蝶呤15毫克,阿糖胞苷40毫克,强的松10毫克也管理。脑脊液细胞学是归类为类i治疗粒细胞减少性发热、抗生素管理。被发烧持续和中国人民保险公司投保一切险。25天,病人甲氧苄氨嘧啶双边肺孢子菌肺炎和规定。静脉注射免疫球蛋白也管理。28天,她退热。29天计算机断层扫描显示,缓解的毛玻璃样阴影。30天,由于腹部不适,功效是取代atovaquone中止和其他抗生素。

32天晚,病人呕吐两次。在清晨33天,她面对胃脘痛,吐血,然后变得昏昏欲睡。她是无热的。血压和血氧饱和度是无法计量的。她被诊断出患有感染性休克。她的腹部是软,平放在触诊,上腹部压痛。中央静脉导管插入。静脉注射多巴胺、输血和液体治疗管理。实验室数据显示轻度海拔c反应蛋白(CRP) (3.1 mg / dL)和肝脏功能障碍。超声心动图显示低血容量性状态与正常射血分数。 Upper endoscopy (Figures3(一个)和3 (b))揭示了深红色的血腥的流体在胃里。胃褶皱明显增厚。胃粘膜弥漫性损害,血液从各个领域渗透。没有证实溃疡或脉动的出血。食道、十二指肠出现正常。蜂窝织炎的胃炎被怀疑。她被转移到重症监护室。缓解疼痛,镇痛新注入。去甲肾上腺素也被管理。在午夜,她变得无意识。 Cardiopulmonary resuscitation was performed. She was intubated and connected to a respirator. Her abdomen was distended. Computed tomography (Figure3 (c))显示显著增厚壁腔和幽门hypodense地区。大量腹水也观察到。气体和液体在肠道兼容麻痹性肠梗阻。当插入胃管,相对新鲜的血腥的液体出来,用于细菌培养。实验室数据显示multiorgan失败和CRP升高(10.0 mg / dL)。Cefozopran就开始了。血压下降,尽管输血。心跳呼吸骤停了。从家庭获得批准尸检没有。

细菌培养的胃液体产生肠杆菌属下水道,肠球菌物种,耐甲氧西林葡萄球菌。与成像研究的结果,病人被诊断为蜂窝织炎的胃炎(PG)。

调查事业的进步myelosuppression,骨髓活检样本重新回顾(图4)。每个样本分为normocellular BM兼容CR、和巨核细胞的数量在正常范围内。然而,银染色证明BMF进展迅速巩固每个周期化疗后,表明长期myelosuppression是进步的BMF造成的。Argyrophilic纤维增加。有趣的是,在诊断,骨小梁的边界与白血病细胞显示osteolysis-like外观(数字5(一个)和5 (b))。PTH-related组织化学染色蛋白质(PTH-rP)和核因子kappa-Β配体受体激活剂(RANKL),分子参与骨重塑,。PTH-rP是积极的白血病细胞(图5 (c)),而RANKL是负数(数据没有显示)。因为这些分子激活破骨细胞,我们执行陷阱染色检测破骨细胞,这是消极的(数据未显示)。此外,osterix组织化学染色(Osx) osteoblast-specific转录因子,表明多层成骨细胞在骨小梁诱导后的骨髓只有化疗(图6)。因此,长期myelosuppression被怀疑是由于进步的BMF,尽管它的确切机制还不清楚。

3所示。讨论

骨髓纤维化(BMF)特点是网状纤维沉积增加,在某些情况下,胶原纤维在骨髓4]。副作用的BMF all-trans视黄酸(ATRA)报道了Hatake et al。9]。十一13 (84.6%)APL患者接受ATRA诱导疗法开发1 - 8周后胶原纤维。纤维化是自发的还是整合疗法后解决。五16 (31.3%)APL患者仅接受化疗,没有ATRA,发达的胶原纤维。然而,胶原纤维不增强抗癌药物在AML患者(9]。相比之下,有报道称,标志着BMF APL诊断(5- - - - - -7]。阿布装饰板材等人总结了九在先前发表的报告病人的特点,包括他们自己的(5]。其中,四个病人在治疗后显示分辨率的BMF。森等人显示转化生长因子-β₁(TGF -β₁)由APL细胞分泌促进BMF [7]。与上述报道,本例中出现不可逆转的、递进的BMF治疗进展(图4)。实现CR在诱导治疗和保持,直到第三巩固治疗,表明ATRA治疗或没有造成BMF APL细胞。在或然数的情况下,BMF与巨核细胞和血小板数量或功能异常,分泌细胞因子与纤维发生的潜在的(如TGF -β和血小板源生长因子)4,10]。在我们的例子中,巩固化疗后骨髓活检显示巨核细胞在正常范围内,没有发育不良。脾肿大并不是观察CT扫描前死亡。因此,它不太可能或然数细胞毒性化疗期间开发管理。JAK2或其他突变不能测试由于缺乏保存标本。BMF阿糖胞苷、蒽环霉素的副作用还没有文献报道。

骨髓活检在诊断时,骨小梁的边界接触APL细胞溶骨的(数字5(一个)和5 (b))。虽然病人尾骨的疼痛,骨盆的磁共振成像ATRA治疗期间没有明显的溶骨的病变。在血液疾病,多发性骨髓瘤和成人t细胞白血病的最常见的原因是高钙血症和骨吸收相关(11]。在这些疾病,监测分化/活动是增强通过PTH-rP和RANKL信号通路(11]。尽管如此,血钙过多在AML是罕见的11]。没有以前的报告PTH-rP-positive AML细胞的病人。人类细胞系HL-60细胞,建立了从病人的APL细胞能够分泌PTH-rP刺激时佛波醇12-myristate, 13-acetate (PMA),但当如果[12]。在我们的例子中,血清钙水平对病人承认没有测试,因为她没有血钙过多的迹象或症状。虽然在我们的案例中是部分PTH-rP-positive APL细胞(图5 (c))和RANKL-negative疣状(数据未显示),几乎没有观察到陷阱破骨细胞染色(数据没有显示)。因此,PTH-rP-positive APL细胞的重要性在我们的案例中是未知的。

骨髓活检与ATRA诱导后显示多层成骨细胞在骨小梁(图6)。也有小块的骨小梁,这可能是再生。只有观察与ATRA诱导后但没有后两门课程合并化疗,ATRA可能是这一现象的原因。ATRA作用于成骨细胞和破骨细胞,导致骨重建13]。这将是值得研究ATRA血液水平之间的相关性和成骨细胞增殖在活的有机体内大样本大小。

在我们的案例中,病人在诱导骨痛和前两个课程的巩固化疗。在文献中,观察骨痛在14 101名新诊断的APL患者由ATRA诱导化疗有或没有(14),也看到在复发/难治性APL患者(15]。骨痛由于阿糖胞苷已报道的“阿糖胞苷综合症”,这是6到12小时后观察大剂量阿糖胞苷(管理16,17]。有阿糖胞苷综合症的一份报告在连续注射低剂量阿糖胞苷(20毫克/米²/天),但没有发现骨痛(18]。中小学骨髓纤维化伴进行性骨痛四肢由于骨髓造血作用[19]。在我们的例子中,骨骼疼痛发生在18天与ATRA诱导治疗,第一巩固治疗,7 - 10天和天4 - 12第二整合与相对少量的阿糖胞苷治疗连续注入。主要发生在尾骨疼痛。然而,没有痛苦被记录在第三整合疗法。由于机制引起的骨痛ATRA和阿糖胞苷是未知的,目前尚不清楚我们的病人是特殊或者骨痛与BMF的进展。

蜂窝织炎的胃炎胃偶尔(PG)是一种罕见但致命的细菌感染(20.,21]。常见的症状包括发烧、胃脘痛、恶心和呕吐,这类似于腹膜炎,经常出现急腹症。吐血也通常观察到。实验室检测显示海拔白细胞计数和CRP。计算机断层扫描显示胃壁增厚(局部或广义)和墙内的低密度区。Gastroendoscopy显示增厚褶皱和广泛的溃疡。PG的诱发因素是慢性胃炎、胃创伤,酗酒,虚弱,和胃酸缺乏症引起的质子泵抑制剂使用、感染和免疫抑制。治疗包括抗生素和外科切除。只有少数报告PG在免疫功能低下的患者。在文献中,只有四个PG病例报道血液疾病(多发性骨髓瘤、胃淋巴瘤、慢性myelomonocytic白血病,和所有)(21- - - - - -24]。在我们的案例中,病人患有肺孢子菌肺炎长期myelosuppression期间,建议一个极其免疫力低下的状态。此外,她是质子泵抑制剂,PG另一个诱发因素。肠杆菌属下水道,肠球菌物种,葡萄球菌物种被发现在胃液体文化,而血培养是负面的。临床过程是急性,她两天内死亡。医生应该记住PG的鉴别诊断急腹症患者的血液疾病。

在AML患者中,骨髓活检可能不会经常进行随访,因为微小残留病主要是评估通过核型分析,鱼,qPCR [2]。然而,如本例中所示,骨髓活检可以证明进步BMF,预测即将myelosuppression和造成严重感染的风险。

4所示。结论

在这里,一个罕见的案例与进步的BMF APL报道。评估每个治疗周期后的BMF骨髓活检可作为预测持续myelosuppression导致严重感染。因为没有报告PTH-rP-positive AML细胞,协会关于分层的成骨细胞,BMF,在治疗APL和骨骼疼痛,进一步的研究是十分必要的。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关这篇文章的出版。

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