冷凝集素病患者IgA型多发性骨髓瘤的发生:转化还是巧合?

摘要

冷凝集素病（CAD）是一种自身免疫性溶血性贫血和不同的，克隆的骨髓淋巴增生性疾病，由单克隆IgMκ血清蛋白，其特征在大多数情况下。我们描述一个病人CAD用的IgA的单克隆免疫呈现λ类。多年来，她从型IgA的溶血性贫血，直到最后她开发的多发性骨髓瘤（MM）仍无症状开λ表型。此前MM的发展，她的溶血性贫血回应利妥昔单抗单药治疗。她被诊断为MM后，这两个条件反应良好，基于硼替佐米治疗。我们进行了进一步的调查，以确定她是否MM代表CAD的发展/转换或一种独立的疾病。流式细胞术和活检结果证实令人信服两个不相关的克隆B细胞病症。在此背景下，我们还讨论了在例IgA丙种球蛋白对冷凝集素活性之前发表的报告。总之，IgA类的冷凝集素也可能不会导致CAD。如果比IgMκ其它单克隆免疫球蛋白与CAD的患者被发现，两个不相关的B细胞克隆的共存应怀疑。

1.介绍

原发性慢性冷凝集素病（CAD）是一种罕见的类型免疫性溶血性贫血的（AIHA）和今天被认为是骨髓的特定克隆B细胞淋巴增生性疾病（LPD）[1-4]。所涉及的自身抗体，被称为冷凝集素（CA）的，是单克隆和针对红细胞表面糖链抗原称为I [2，五]。CAD中的ca几乎都是免疫球蛋白(Ig) Mk类，而对IgG或IgA免疫表型的描述则是罕见的λ轻链限制[6-9]。CAD mainly affects elderly or middle-aged people with a median age of 72 years [7]。

底层骨髓淋巴组织增生，可证明的情况下，显然是由组织学惰性和很难被认为是在临床意义上的恶性疾病。Median survival has been estimated to be 12.5 years from diagnosis, which does probably not differ much from the general expected survival in this elderly population [7]。Transformation to aggressive lymphoma is an uncommon event, shown to occur in only 3-4% of the patients during a median observation period of more than 10 years [7]。转型，或与多发性骨髓瘤（MM）共存只被报道在全世界的许多案子[9]。

在这里，我们描述了一个稳定的CAD和IgA的病人λ血清电泳单克隆秒杀，谁多年来从溶血性贫血仍无症状分开，然后开发出的IgA MMλ表型。我们认为，这份报告为同事照顾冠心病患者高度相关，尤其是那些谁可能会遇到患者具有明显的非IgM的表型的CAD。

2.病例报告

在60年代她已故的一位女士在2012年7月从她的地方，因为至少有一个贫血的一年半时间的医院转移。她没有相关的家族病史，但已治疗2型糖尿病和高血压几十年，阵发性房颤几年。她从反复尿路感染，多次出现发烧和曾与验证的尿脓毒症遭受了。一个concrement已经从她的右输尿管几个月前去除。

她贫血的历史与疲劳逐渐开始在2010-11。Her hemoglobin (Hb) level was 8.9 g/dL in February 2011, as compared to 13.4 at the last known previous assessment in 2008. She had received an erythrocyte transfusion at her local hospital without any transfusion reaction or other problems, and she had already suffered several exacerbations of anemia during febrile infections. There was no history of acrocyanosis or Raynaud phenomena.

入院时，她是在良好的条件，并没有通过体检存在任何病理结果。特别是，有没有手足发绀，全身淋巴结肿大，脾肿大或。胸片和腹部超声未见明显异常。Hb was 8.2 g/dL, leukocytes 7.8 × 10⁹/L with normal differential count, platelets 263 × 10⁹/L，平均微粒体积(MCV) 99 fL，网织红细胞88×10⁹c -反应蛋白(CRP) 11 mg/L。血清铁、转铁蛋白、钴胺素和叶酸水平以及转铁蛋白饱和度均在参考范围内，但铁蛋白水平在1257升高μ克/升。血色病基因筛查未见HF​​E基因异常。电解质，钙，肌酐和肝转氨酶的浓度是正常的。Lactate dehydrogenase (LDH) was elevated at 544 U/L, bilirubin elevated at 43 μmol/L, while haptoglobin was undetectable (less than 0.1 g/L). Her urine was negative for hemoglobin and protein. Serum albumin was 41 g/L with normal immunoglobulin levels (IgG 7.0 g/L, IgA 3.2 g/L, and IgM 0.69 g/L). Serum electrophoresis identified a small spike of monoclonal IgAλ。免费的λchains in serum were slightly elevated at 53 mg/L, however, with aκ/λ基准范围内的比率。直接抗人球蛋白试验（DAT）是对的C3d强阳性和阴性的IgG，IgM和IgA的。CA titer at 4°C was 128. Serum erythropoietin was slightly elevated at 36 IU/L.

基于这些发现，她被诊断出患有CA介导的AIHA。随着病程慢性，恶性无迹象，到目前为止，并没有具体的近期感染，这AIHA进一步分为原发性CAD。骨髓环钻活检显示红细胞增生和解释为淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL）小淋巴细胞浸润。流式细胞术在骨髓抽吸物揭示了两个小，克隆群体：所显示的B淋巴细胞中的一个κ表型和中的另一个λ阳性血浆细胞。

在Hb和IgA水平的进一步发展在图中示出1。During the next couple of years, Hb ranged from 9.0 to 10.0 g/dL; she had only mild fatigue and no transfusion requirement. Management consisted of regular follow-up, avoidance of cold exposure, and prompt antibiotic therapy in case of febrile bacterial infection but no CAD-directed pharmacological therapy. By 2014, a second bone marrow biopsy showed erythroid hyperplasia and lymphoid infiltrates, now interpreted as probable CAD-associated LPD [4]。在骨髓抽吸流式细胞术再次表明2个的病理克隆κ阳性B淋巴细胞（约5％）和λ阳性浆细胞（0.7％），分别。

她的病情保持稳定，直到晚春2016年，当她恶化。Her fatigue worsened, her atrial fibrillation relapsed more frequently, and her Hb level declined to 8.5 g/dL. The reticulocyte count was now elevated at 191 × 10⁹/L, LDH为303 U/L，胆红素96μmol/L，结合珠蛋白<0.1 g/L, IgA增加到12.5 g/L, CA滴度增加到512。DAT的调查结果没有改变。我们决定对她进行利妥昔单抗单药治疗[10，每周四次，每次375毫克²，which she received from August 2016. Hb rose to 12.5 g/dL by December 2016, while bilirubin and LDH normalized. Unexpectedly, however, her IgA level continued to increase from 12.5 g/L immediately before rituximab treatment to 19.6 g/L by January 2017.

从六月到2017年，血红蛋白又开始下降和IgA持续增加。2018年1月，她从她的院子里，这可能是在挪威繁重的工作将除去雪后经历了严重的腰痛。One month later, Hb was 9.5 g/dL, while the absolute reticulocyte count was 153 × 10⁹/L和LDH、胆红素和结合珠蛋白的水平没有显著变化。IgA水平为24.5 g/Lβ2-microglobulin 3.5 mg/L. A new trephine biopsy showed hypercellular bone marrow affected by 20% infiltration of monoclonal,λ阳性浆细胞，部分小淋巴细胞浸润。CT扫描显示颅骨有溶骨性病变，但在脊柱、骨盆或股骨没有相关的病理发现。她被诊断出患有MM。

二月2018年，当地参观血液学家发起马法兰和泼尼松龙的周期。During the next couple of weeks, Hb declined further to 8.0 g/dL, however, without any neutropenia or thrombocytopenia. Concomitantly, a rise in bilirubin and LDH was observed, and she was diagnosed with an exacerbation of CAD. Melphalan and prednisolone were discontinued after the first cycle.

希望能同时诱导MM和CAD的缓解，我们在2018年3月决定为她提供基于硼替佐米治疗[11]通过加入地塞米松和利妥昔单抗[的10，12，13]。She received four cycles at four weeks’ interval of bortezomib (1.3 mg/m²weekly for 3 weeks), rituximab (375 mg/m²once per treatment cycle), and dexamethasone (20 mg on days 1, 2, 8, 9, 15, and 16). She tolerated this combination well; her Hb level increased from 8.0 g/dL to 13.6 g/dL following the first cycle and reached 14.4 g/dL after the second one. Bilirubin and LDH normalized within a couple of weeks, and reticulocyte count declined to the normal range (65 × 10⁹/ L）。IgA had declined to 3.8 g/L by the start of the second cycle. Her back pain improved. Ten weeks after start of therapy, Hb was 13.2 g/L, bilirubin 7 μmol/L, LDH 247 U/L, haptoglobin 0.24 g/L, and CA titer 64. IgA remained in plateau at 3.9 g/L, while serum electrophoresis did not show any monoclonal spike. DAT was still positive for C3d.

2.1。骨髓活检数据，修订

在我们组（U.R.）淋巴瘤病理学家没有一个集中的，基于与CAD相关的骨髓病理的丰富经验三个骨髓样本的并行审查[4]。2012年活检显示，除了红系增生，intraparenchymatous，κb细胞阳性浸润符合ca相关性LPD。有分散κ阳性浆细胞，多见于淋巴细胞附近浸润，另有1例明显浸润λ阳性血浆细胞。在2014年活检，画面并没有显著改变。从2018年2月显示为IgA环钻活检λ积极扩大等离子体的细胞群,但仍然可以看到IgMκ积极的b细胞浸润。因此，回顾起来，所有三个活组织检查都显示了两个克隆;在2018年的样本,CAD-associated IgMκ浆细胞的人口似乎“隐藏”在扩大,myeloma-associated IgAλ血浆细胞（图2）。

3.讨论

患者的病史提出了这样一个问题:她是经历了cad相关的低级别LPD转变为明显的b细胞恶性肿瘤，还是有两种独立的b细胞增殖疾病。这个问题也涉及以前发表的关于iga介导的CAD的报告。

CAD是由我们组和其他显示是一个独特的，低档骨髓LPD，典型地从LPL不同，边缘区淋巴瘤，以及其他成熟B细胞的LPD [4，14，15]。底层突变B细胞克隆似乎存在即使在没有为之LPD或丙种球蛋白病通过电泳检测到患者，流式细胞术，组织学或[16]。Transformation to aggressive B-cell lymphoma is a rare event, probably occurring in less than 4% of the patients during an observation period of more than 10 years [7]。在绝大多数，单克隆血清免疫球蛋白可以如果灵敏的技术被使用，最常见的IgMκ类来证明[7，17，18]。然而，IgA的的CA已经被报道在少数情况下[8]。

浆细胞肿瘤分为三个阶段：意义未定的（MGUS），郁积型骨髓瘤（SMM）的单克隆丙种球蛋白病，和多发性骨髓瘤（MM），其中最后两个被定义为恶性疾病和MM阶段是用于治疗的指示[19-21]。With serum monoclonal IgA > 20 g/L, 20% clonal plasma cell infiltration in the bone marrow, skeletal pain, and several cranial osteolytic lesions, our patient had reached the MM stage by the beginning of 2018. MM and SMM are assumed to be preceded by MGUS in all cases [19]。进展为MM与IgG或IgA MGUS个人率据估计每年约1％，具有取决于风险因素的变化[20]。MM是IgA的亚型的患者[约25％21]。

在我们的患者，因此，它是很诱人的呈现进展或低档LPD在CAD，也通过单克隆丙种球蛋白病的IgA表现，转化到已建立的B细胞恶性肿瘤表现为MM。早在2012年，然而，有表达的细胞克隆的示范之间的差异λ轻链表型，如电泳和组织学所示，另有发现κ阳性克隆细胞。回顾过去，所有三次骨髓检查都提供了两个不同的b细胞克隆的证据，其中一个与IgA的gammopathy相一致λ类，开始与MGUS和进展至MM，和IgMκ表型的用于CAD相关LPD的另一个和典型的。后者没有表现为随时检测单克隆丙种球蛋白。出于同样的原因，这是极不可能的两个克隆可能是由一个共同祖先的早期B细胞发展而来。

CAD患者响应B细胞定向疗法，与血红蛋白的正常化和溶血的参数的临床响应与在所涉及的单克隆免疫的降低和LPD [任何形态迹象回归相关联10，13]。在我们的病人，然而，IgA的继续并行使用CAD的利妥昔单抗之后单药治疗的改善提高。这有两个独立克隆的示范合身。在我们的病人中CA的非IgA的性质可能已经被提纯CA [凝集洗脱技术和电泳得到进一步证实17]。理论上，也有可能通过流式细胞术辅助细胞分选的分子研究进一步确认两个不同的克隆[15]。目前，没有可检测的单克隆蛋白和低CA滴度缓解的成就后，这些方法既没有将是可行的。

网状细胞计数通常在AIHA患者中增加，但并非一成不变[18]。根据诊断正常的网织红细胞计数，人们可能会猜测共存的浆细胞克隆是否抑制以某种方式响应网织红细胞。然而，网状细胞增多的后期发展平行于浆细胞克隆排除这种可能性的进展。该网织红细胞计数与溶血废除成就缓解后再次恢复正常。

以前已经发表了6例病例观察，描述IgA gammopathy与血清中CA的发生相关。最古老的三份报告描述了IgA不溶血的单克隆CAs，即这些个体没有CAD [8，22，23]。根据第四次报告，为IgA-CA被认为是MM的早期表现;该患者CAD的临床特征，然而，随着凝集的明显症状，仅有轻度溶血[24]。更近期的纸与CAD患者中描述的类型的IgA的MM，但这种报告没有包括足够的数据以确定所述患者是否具有一种或两种细胞克隆和单克隆IgA的实际上是否是CA [9]。Romer等人进一步对一名没有临床CAD的受试者的IgA-CA进行了表征，发现该CA不能启动经典或替代补体通路[25]。这是按照表示红细胞结合的IgA证据体不激活补体[26-28]。经典补体途径的激活是在CAD [溶血至关重要28，29]。

综上所述，我们的患者在CAD背景下发展为MM并没有进展或转化为CAD相关的LPD，但有两种不同的疾病。以硼替佐米为基础的联合治疗对冠心病和多发性硬化症均有良好的反应，这是多发性硬化症已确立的治疗方案[21]。组合疗法似乎诱导CAD的较深缓解与以前的单一疗法利妥昔单抗，与Hb和触珠蛋白的水平完全正常化相比。因此，加硼替佐米可能是这个反应很重要。硼替佐米治疗冠心病的最近发表的，小的前瞻性研究中发现，19名患者[3个完整的答复和3个部分缓解11]。这些应答率似乎较低;然而，患者只接受一个单一的单周期。它是合乎逻辑的，希望的，因此，联合治疗和/或延长治疗的持续时间可能会产生更高的响应率。这样的组合疗法的功效应以前瞻性试验加以探讨。

在CAD的患者具有比其它IgMκ单克隆丙种球蛋白，但应当强调的是，可证明单克隆血清免疫球蛋白可能不相同给CA.此类患者可具有两个不同的病理细胞克隆和两个独立的疾病。虽然IgA的的CA已经令人信服地说明，该型IgA型的CAD也可能不存在。

利益冲突

作者声明，没有利益冲突的出版本手稿。

致谢

我们感谢拉尔斯海尔格伦，病理科，Haukeland大学医院，用于检查两个骨髓活检样本，并提供块。我们也感谢病人的许可发布的病例报告。

参考

1. M.米歇尔，“分类和自身免疫性溶血性贫血的治疗方法：更新”血液科的专家评审卷。4，没有。6，第607-618，2011。视图:出版商网站|谷歌学术
2. 贝伦森，《冷凝集素病》，血液学教育计划的血液学美国社会卷。2016年，没有。1，第226-231，2016。视图:出版商网站|谷歌学术
3. S. Berentsen，“我如何管理患者冷凝集素病”英国血液学杂志卷。181，没有。3，第320-330，2018。视图:出版商网站|谷歌学术
4. U. Randen，G. TROEN，A. Tierens等人，“主要冷凝集素相关淋巴增生性疾病：骨髓从淋巴浆细胞淋巴瘤不同的B细胞淋巴瘤，”血液学卷。99，没有。3，第497-504，2014。视图:出版商网站|谷歌学术
5. E. Ulvestad，S. Berentsen，K. BO和F. V. Shammas，“慢性冷​​凝集素病的临床免疫学”欧洲血液学杂志卷。63，没有。4，第259-266，1999。视图:出版商网站|谷歌学术
6. P. L. Swiecicki，L. T. Hegerova和M. A.格茨，“冷凝集素病”血液，第122卷，否。7、2013年第1114-1121页。视图:出版商网站|谷歌学术
7. S. Berentsen，E. Ulvestad，R朗霍尔姆等人，“原发性慢性冷凝集素病：86例基于人群的临床研究中，”。血液学卷。91，没有。4，第460-466，2006年。视图:谷歌学术
8. C. D. Angevine，B. R.安德森和E. V.巴尼特，“A冷凝集素的IgA类的，”免疫学杂志卷。96，没有。4，第578-586，1966。视图:谷歌学术
9. C.别致Acevedo的，E.加西亚Torres的，和M的。阿尔瓦雷斯里瓦斯，“Enfermedad POR crioaglutinina德尔subtipo IgA的科莫manifestación滕普拉纳德mieloma多ŸresoluciónTRAS tratamiento CON的Nuevosfármacos抗骨髓瘤，”MEDICINA服务Clínica卷。147，没有。11，第E63-E64，2016。视图:出版商网站|谷歌学术
10. S. Berentsen，E. Ulvestad，B. T. Gjertsen等人，“利妥昔单抗用于原发性慢性冷凝集素病：37门课程治疗的27例的前瞻性研究，”。血液卷。103，没有。8，第2925-2928，2004年。视图:出版商网站|谷歌学术
11. G.罗西，D. Gramegna，F. Paoloni等人，“在贫血患者硼替佐米的短期课程复发冷凝集素病：相位2前瞻性GIMEMA研究，”。血液卷。132，没有。5，第547-550，2018。视图:出版商网站|谷歌学术
12. c.s ollkopf, L. Kjeldsen, O. W. Bjerrum等，“利妥昔单抗在慢性感冒凝集素疾病中的应用:20例前瞻性研究”白血病和淋巴瘤卷。47，没有。2，第253-260页，2006年。视图:出版商网站|谷歌学术
13. S. Berentsen, U. Randen, M. Oksman等，“本达莫司汀联合利妥昔单抗治疗慢性感冒凝集素疾病:北欧前瞻性多中心试验的结果，”血液卷。130，没有。4，第537-541，2017。视图:出版商网站|谷歌学术
14. R.德土特，A. Rawstron，P.埃文斯和R.欧文，“冷凝集素病是一种表型独特的克隆B细胞疾病，”临床淋巴瘤、骨髓瘤和白血病卷。15页。e184，2015年。视图:出版商网站|谷歌学术
15. A. Malecka，G. TROEN，A. Tierens等人，“KMT2D（MLL2）和CARD11基因在主冷凝集素病的频繁的体细胞突变，”英国血液学杂志卷。183，没有。5，第838-842，2018。视图:出版商网站|谷歌学术
16. 。C. Arthold，C. Skrabs，G. Mitterbauer-Hohendanner等人，“冷抗体型自身免疫性溶血性贫血和淋巴增殖性疾病：20例包括临床，血液学和分子研究结果的回顾性研究，”维纳Klinische Wochenschrift，第126卷，no。11-12页，376-382页，2014视图:出版商网站|谷歌学术
17. M. Harboe，R.面包车菲尔特，H. Schubothe，K.林德和R. S.埃文斯“在分离的冷血凝素ķ链的独家发生，”斯堪的纳维亚血液病学杂志卷。2，没有。3，第259-266，1965。视图:出版商网站|谷歌学术
18. 巴塞利尼，“自身免疫性溶血性贫血发病机制的新见解，”输血医学和Hemotherapy，第42卷第1期。5，第287-293页，2015。视图:出版商网站|谷歌学术
19. O.士兰德雷，R. A.凯尔和S.五，费道宜，“从骨髓前体病多发性骨髓瘤：早期干预新诊断的概念和机会，”临床癌症研究卷。17，没有。6，第1243-1252，2011。视图:出版商网站|谷歌学术
20. "良性"单克隆gammdisease -经过20至35年的随访，"梅奥诊所学报卷。68，没有。1，第26-36，1993。视图:出版商网站|谷歌学术
21. N. C.孟希和S.贾格纳，“浆细胞肿瘤，”在血液学：基本原则与实践，R.霍夫曼，E. J.奔驰，L.E。等西尔伯斯坦人，Eds。，第1381至1418年，爱思唯尔，费城，PA，USA，第7版，2017年。视图:谷歌学术
22. G. Garratty，L. D. Petz，I.布罗德斯基和H. H.弗登伯格的“An IgA的高滴度冷凝集素与镨复合物内一个不寻常的血型特异性，”Vox的血统卷。25，没有。1期，32-38页，1973年。视图:出版商网站|谷歌学术
23. H. Tonthat，H. Rochant，A.亨利，M. Leporrier，和B.德雷福斯，“凝集素与抗PR（1）d与持久HB抗原性肝硬化的患者特异性的单克隆IgA的卡伯冷的新情况下，”Vox的血统，第30卷，no。第464-468页，1976。视图:出版商网站|谷歌学术
24. A.佩雷拉，R. Mazzara，L. Escoda，一Alcorta，B. Nomdedeu和D. Roelcke，“反萨冷凝集素IgA类需要血浆交换治疗多发性骨髓瘤的早期表现，”血液学纪事卷。66，没有。6，第315-318，1993。视图:出版商网站|谷歌学术
25. W. Romer, U. Rother和D. Roelcke， " IgA冷凝集素激活C的失败，"免疫学卷。157，没有。1，第41-46，1980。视图:出版商网站|谷歌学术
26. D. A.克拉克，E. N. Dessypris，D. E.詹金斯Jr.和S. B.克兰茨，“在IgA红细胞涂层获得性免疫溶血性贫血相关：溶血机制调查”血液，第64卷，no。5，页1000-1005,1984。视图:谷歌学术
27. P. Chadebech，M.米歇尔，D.维耶等人，“的IgA介导的人自身免疫性溶血性贫血如脾脏血凝的结果，但独立的补体激活和Fc RI的，”血液卷。116，没有。20，第4141-4147，2010。视图:出版商网站|谷歌学术
28. 《自身免疫性溶血性贫血中的补体激活与抑制:关注冷凝集素疾病》在血液学研讨会卷。55，没有。3，第141-149，2018。视图:出版商网站|谷歌学术
29. J.施，E.L。玫瑰，A. Singh等人，“TNT003，丝氨酸的蛋白酶抑制剂的C1s，防止补体激活引起的冷凝集素，”血液卷。123，没有。26，第4015-4022，2014。视图:出版商网站|谷歌学术

版权

版权所有©2019奥伊斯坦Sefland等。这是下发布的开放式访问文章知识共享署名许可允许在任何媒介上不受限制地使用、分发和复制，只要正确地引用了原文。