细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂4/6 (Palbociclib)诱导再生障碍性贫血病人转移性乳腺癌

文摘

乳腺癌是女性最常见的癌症诊断。这些年来,乳腺癌的治疗发生了革命性的变化尤其是女性激素受体阳性转移性疾病。因此,女性活得更久的疾病,尤其是在发达国家。细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK) 4/6抑制剂的使用与抗雌激素治疗是一种相对较新的治疗选择,已被证明改善无进展生存。最常见嗜中性白血球减少症,血液不良事件是众所周知的4/6 CDK抑制剂的副作用。然而,据我们所知,再生障碍性贫血从未被报告过。我们报告一个例再生障碍性贫血的治疗转移性乳腺癌患者palbociclib前经过多次行治疗。

1。介绍

2018年,乳腺癌占大约15%的新的癌症诊断在美国,估计有268670新病例和41400例死亡(所有癌症死亡的7%)。仍然是全球女性最常见的癌症,激素受体(人力资源+)乳腺癌构成大约80%的情况下(1,2]。在过去3年中,生存有明显改善,大约有90%的患者早期诊断乳腺癌存活5年后(3]。延长乳腺癌患者的生存和新的治疗方法,未知的不良治疗效果可能被发现。记录和管理这些负面影响是至关重要的在照顾这些病人。

细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK) 4/6通路是活跃在一些癌症,和这个途径的抑制乳腺癌的管理提供了一个相对新颖的治疗方法激活的肿瘤抑制视网膜母细胞瘤(RB)基因导致细胞周期阻滞和细胞衰老。这可以防止或控制细胞分裂运动的细胞周期G1 S期,在此期间,DNA合成通常发生(4,5]。Palbociclib CDK抑制剂4/6批准用于治疗绝经后妇女的雌激素受体(ER)积极的转移性乳腺癌结合抗雌激素(6- - - - - -8]。最常见的4/6 CDK抑制剂的副作用包括血液毒性,如中性粒细胞减少和血小板减少,胃肠道毒性。

再生障碍性贫血(AA)是一种罕见的异质性疾病,其特征是全血细胞减少症由于骨髓发育不全或发育不全9]。它可能是特发性,但是大多数情况下二次侮辱可以发生与药物的骨髓,化学风险、病毒感染或免疫紊乱,后续的自身免疫性破坏造血干细胞(9,10]。发病率估计每年大约有一百万分之二的人在西方国家和亚洲国家更常见10]。

我们报告一例严重绝经后妇女治疗转移性激素受体阳性乳腺癌了AA与palbociclib治疗期间。

2。情况下

的病例是一位67岁的女人最初诊断与早期ER + 36岁左乳腺浸润性导管癌,治疗手术辅助放疗紧随其后。不幸的是,她在胸椎16年后复发手术治疗和术后胸脊柱辐射其次是激素疗法(曲唑和fulvestrant)和细胞毒性化疗(卡培他滨)历时四年。她在颈椎复发,治疗颈椎辐射其次是脂质体阿霉素和紫杉醇。从最初的骨转移的发生,她也接受骨改良剂,最初磷酸盐,然后转向denosumab由于肾功能恶化。

十年之后,她的疾病进展与多个新骨转移PET / CT扫描,并决定开关palbociclib结合fulvestrant。她的其他医疗条件包括控制2型糖尿病、高血压、阻塞性睡眠呼吸暂停,阶段3慢性肾脏疾病,反复泌尿系感染。她基线全血细胞计数(CBC)在治疗开始palbociclib是轻度贫血和血红蛋白(Hb)范围8 - 9.5 g / dL (ref。-16年11.8 g / dL)但正常白细胞(WBC)计数8.2×10⁹/ L (ref。4×10⁹/ L)与普通微分和血小板计数345×10⁹/ L (ref。150 - 400×10⁹/ L)。最初palbociclib剂量125毫克每天天28天周期的大批结合月度fulvestrant 500毫克肌内。

在常规诊所访问周期3周2的治疗,她发现新的全血细胞减少症(白细胞3.9×10⁹/ L(中性粒细胞减少和单核细胞减少症),Hb 6.9 g / dL,血小板117×10⁹/ L)。考试,她苍白而没有黄疸,肝脾肿大,也没有临床明显的淋巴结。广泛的审查她的药物名单并没有透露潜在的“罪魁祸首”是她的全血细胞减少症。血常规检查全血细胞减少症的其他原因包括维生素B12、叶酸,铁研究甲状腺研究丙型肝炎,艾滋病是正常的。适当血清促红细胞生成素水平升高在53.6个人/毫升(ref。2.6 - -18.5个人/毫升)。她身上2单位的红细胞(PRBCs),包装和palbociclib继续修改。

间隔PET / CT扫描完成后周期3显示稳定的骨疾病没有新骨和内脏病变。肿瘤标志物仍高但稳定。全血细胞减少症持续恶化的白血球减少症和血小板减少症(WBC下降到2.2×10⁹/ L与嗜中性白血球减少症和血小板24×10⁹/ L)。网织红细胞计数是不当正常为0.9%(绝对的网织红细胞计数30000个细胞/微升)。她继续需要红细胞输血和发展以最小的创伤牙龈出血。外周血涂片显示轻度大小与有核红细胞(12每100白细胞红细胞表面有核),白血球减少症没有发育异常的变化或爆炸,血小板减少症没有凝结或巨型血小板。鉴于这些发现在外围涂片和长时间的血球减少,骨髓活检进行排除骨髓浸润性或白血病的过程。骨髓活检/吸入显示特性符合严重的再生障碍性贫血(几口袋trilineage造血细胞体积约占总量的2%和98%的脂肪)(数据1- - - - - -3)。没有任何证据表明骨髓转移,发育异常的特征,或脊髓痨。正常的流式细胞术骨髓抽出物排除一个白血病的过程。细胞遗传学测试是正常的(在所有20有丝分裂细胞分析46 xx)。下一代测序42体细胞与骨髓疾病和肿瘤相关基因突变(包括骨髓增生异常综合征是负面的。

由于持续的红细胞输血依赖性和持久的全血细胞减少症尽管剂量中断,palbociclib共有4个月后停止。palbociclib停药后,她血球减少明显改善,尽管治疗进展与多个其他治疗乳腺癌。她的白细胞和血小板已经规范化,输血需求明显下降(从1单位红细胞平均每2周1单位每6到8周)。这份报告的时候,她已经2个月没有收到红细胞输血。最近的CBC, 7个月palbociclib停止后,如下:白细胞10.4×10⁹/ L(正常的白细胞微分),Hb 8.7 g / dL,血小板256×10⁹/ L。有趣的是,她的意思是血细胞比容(MCV)的起始palbociclib 83 fL和上升到95 fL的4^th月,停药后趋势向下。

鉴于她的血液恢复中断palbociclib计数和临床改善后,骨髓活检没有重复的,因为这是不太可能改变管理策略。她是密切关注在医学肿瘤诊所。

3所示。讨论

Palbociclib,可逆抑制剂小分子CDK 4/6,临床试验批准基于帕洛玛(6)用于治疗绝经后妇女雌激素受体阳性转移性乳腺癌患者结合抗雌激素(7,8]。当使用芳香化酶抑制剂或fulvestrant,显示改善PFS。在临床试验中,最常见的副作用palbociclib中性粒细胞减少(80%)和不常见的血液不良反应包括贫血(24%)和血小板减少症(16%)(11]。

再生障碍性贫血(AA)体现全血细胞减少症和骨髓发育不全/发育不全可能是由于免疫原因,感染,或毒素如药物(9]。不论病因,损失或缺陷的造血干细胞(hsc);能够自我更新和分化成成熟的血细胞,是为AA发病机理的关键。这是伴随着自身免疫性破坏这些有缺陷的干细胞最终导致全血细胞减少症。有人建议,AA的严重程度可能取决于免疫反应的强度;更健壮的或者剧烈的免疫反应导致更严重形式的AA (12,13]。AA的治疗取决于程度根据Camitta条件(14,15]从支持性护理与输血长程情况下,使用的免疫抑制剂(有或没有eltrombopag)和造血干细胞移植对于非常严重的情况。此外,违规代理必须在可能的情况下删除。我们的病人有长程形式(绝对中性粒细胞数> 0.5×10⁹> 20×10 / L和血小板计数⁹/ L),所以她接受删除违规代理和简单的红细胞输血。

另一个密切的鉴别诊断是发育不全的骨髓增生异常综合征(MDS)可能很难或几乎不可能区分从AA。MDS,可逆macrocytic贫血,归因于palbociclib最近报道。三个可逆MDS病例观察和报道Anampa et al。16]。这些患者外周血中的发育异常的变化,和他们都有骨髓送气/活检也显示红细胞前体和骨髓巨核细胞发育异常的变化约10%的细胞结构。额外的队列研究显示大红细胞症的发展,在34 palbociclib患者红细胞发育不良,通常在4周期。发育异常的变化是可逆的中止palbociclib [16]。”尽管发达恶化我们的病人贫血轻度升高,发育异常的变化未见的骨髓送气音。此外,细胞遗传学和分子研究负面特征变化与MDS有关。因此,我们的病人的血球减少更有可能与AA和发育不全的MDS。

有缺乏数据palbociclib引起的贫血的表现。然而,再生障碍性贫血不是一个已知的或palbociclib报道不利影响。与细胞毒性化疗,palbociclib诱发骨髓毒性的可逆造血non-lineage-specific细胞周期阻滞在G1-S阶段,而不是通过细胞凋亡或DNA损伤。因此,撤出该药物的效果通常可以逆转(5]。我们假定AA观察患者可能是由于HSC衰老免疫破坏和顺向的可能性较小,但可能是一种特殊的反应。

我们所知,这是第一个报道的再生障碍性贫血由于palbociclib治疗乳腺癌。缺乏报告病例的原因可能是由于多种原因可能导致血球减少晚期乳腺癌患者。这也是真正的在我们的病人收到多个行治疗之前,包括蒽环霉素、紫杉醇、颈椎及胸和辐射,这可能倾向她全血细胞减少症由于骨髓储备差。她的血液计数后恢复每一个治疗和恢复的中止CDK抑制剂4/6,暗示palbociclib作为AA的可能病因。理想情况下,重复骨髓活检显示骨髓发育不全的逆转将证实我们的假设,但改进的完整的血细胞计数和红细胞输血的频率可以作为替代标记骨髓恢复。

4所示。结论

扩大使用4/6 CDK抑制剂在乳腺癌治疗,更多的血液不良反应可能观察到(17]。再生障碍性贫血从未报道4/6 CDK抑制剂,以及我们所知,我们的案例中是第一个报道。AA发达大约3个月后开始palbociclib和改善药物的停用。相对新奇的这些药物在乳腺癌治疗中,重要的是要注意这种潜在的严重不利影响和低指数在患者接受palbociclib怀疑,尤其是那些以前大量治疗他们的疾病。需要更多的临床研究来确定palbociclib血液毒性的确切病因,确定哪些病人是这些毒性的风险。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

作者要感谢李约翰博士病理部门的帮助。

引用

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