文摘

根据世界卫生组织(世卫组织)分类(2008),b细胞肿瘤分为前体b细胞或成熟的b细胞表型和这种分类也保持在最新的修订(2016)。我们报告一个五十多岁的男性病人,与扁桃体肿胀诊断为弥漫型大b细胞淋巴瘤(DLBCL),生发中心。他收到6周期RCHOP和显示完整的代谢反应。两个月后,他面对严重的中枢神经系统症状。流式细胞术在骨髓(BM)显示渗透CD10-positive Kappa-restricted b细胞CD20的损失和CD19 CD79b的差别,对这些基因。此外,恶性人口显示Tdt)表达式。BM细胞遗传学显示t(8; 14)(抓起;问)在一个复杂的染色体组型。回顾,MYC和Tdt)应用进行原始诊断组织,负负为MYC和积极的。很少报道,成熟b细胞肿瘤存在功能不成熟;然而Tdt)收购的意义在疾病过程中没有解决之前。 What is unique in this case is that the emerging disease has acquired an immaturity marker while retaining some features of the original mature clone. No definitive WHO category would adopt high-grade neoplasms that exhibit significant overlapping features between mature and immature phenotypes.

1。介绍

淋巴肿瘤的准确分类确定后续的治疗是至关重要的,需要multiparametric方法混合临床、形态学、immunophenotypic和细胞遗传学/分子数据制定最后的诊断。弥漫型大b细胞淋巴瘤(DLBCL)是一种不同的疾病,分为生物异构子组基于形态学、分子,immunophenotypic多样性。

在b细胞肿瘤的诊断评估,流仪和免疫组织化学immunophenotyping有关键作用的前体b细胞表型的分化成熟b细胞表型(1]。最常见的类型的成熟b细胞肿瘤DLBCL和滤泡淋巴瘤(FL)(不包括霍奇金淋巴瘤和浆细胞骨髓瘤)(2]。dt和CD34视为代理不成熟标记虽然表面轻链限制通常表示一个成熟表型。伯基特淋巴瘤(提单)是一个激进的b细胞肿瘤。大多数提单情况下(90%)港口的特点MYC易位t(8; 14)(抓起;问)并举MYC(以前称为cMYC)基因通常位于8抓起搞笑重链轨迹,以及所谓的变体易位,t (2; 8) (p12,抓起)和t(8; 22)(抓起;q11),涉及搞笑轻链基因;这些被认为是提单的遗传特征。MYC重组也可以发现在DLBCL [3),即使在前体B-lymphoblastic白血病/淋巴瘤(b / LBL) [4]。b是B-lymphoblasts,典型为阴性的肿瘤表面免疫球蛋白和表达不成熟的标记和标记与b细胞分化程度有关。几例b / LBL表面轻链限制曾被报导过(5]。

在此,我们报告咄咄逼人的独特案例MYC重新安排高档与单型的b细胞肿瘤表面轻链和dt coexpression损失锅b细胞抗原(CD19 CD20)进化弥漫型大b细胞淋巴瘤的病人两个月历史,生发中心(GC)。

2。病例报告

我们的病人是一个五十多岁的男性与II型糖尿病、血脂异常、慢性丙型肝炎患者,2016年,两个月的历史没有B-symptoms吞咽痛和颈部肿胀。体格检查,左para-tonsillar肿胀。此外,计算机断层扫描(CT)成像显示一个大的软组织肿瘤从左侧扁桃体窝和下级肿块。磁共振成像(MRI)再次表现咽质量而且双边颈部淋巴结病。病人后来接受了pan-endoscopy咽的运行切片质量。形态学和免疫组织化学研究显示最终诊断DLBCL,生发中心(GC)亚型。组织病理学检查显示,中型到大型的淋巴细胞和圆形到椭圆形泡状核包含单个到多个核(图1(一))。恶性淋巴细胞CD20阳性(图1 (b))、CD79a PAX-5, bcl - 2, BCL-6, CD10。cMYC应用没有进行诊断。实验室调查包括全血细胞计数(CBC)、电解质、肾和肝功能测试是不起眼的,除了102×10的血小板减少症³/μL(150 - 400)和略高乳酸脱氢酶(LDH) (274.0 U / L;:135 - 225)。

检查骨髓(BM)作为分段的一部分执行检查和显示少量的非典型cd20阳性淋巴聚集;然而BM参与不能自信地认为由于标本质量不佳。脑脊液细胞学是消极的淋巴瘤的介入。病人被诊断为口咽DLBCL,我未经证实的阶段,国际预后指数(IPI) 1 - 2,他随后接受治疗RCHOP 21天,CNS预防囊内的甲氨蝶呤。患者完成6个周期的治疗,简单的课程。金门自来水和结束治疗的正电子发射地形(PET / CT)显示完整的代谢反应。

两个月后,患者亚急性发作双边上肢无力,而发展到密集的右侧上肢无力、完整的左路面部缺陷,和视力模糊(双边第六神经麻痹)。他还有一个的意识水平下降和间歇tonic-clonic癫痫,没有头痛,颈部僵硬,或呕吐。CT和MRI扫描大脑的稀松平常的。

CBC显示血小板减少症(94×10³/μL);有轻微白血球减少症(3.6×10³/μL;4到10)。LDH升高在257.0。

PET / CT成像是不起眼的,除了轻微subfrontal增加吸收(可能leptomeningeal参与)。

腰椎穿刺显示显著的淋巴细胞脑脊液细胞增多(白细胞:651 / ul;:0 - 5)和脑脊液细胞学显示许多恶性淋巴细胞,兼容复发淋巴瘤(图2)。

挑起BM显示异常的浸润淋巴细胞(~ 40%)的大中型略核轮廓不规则,核染色质分散,几个核仁,胞浆嗜碱(图3(一个))。一些细胞也表现出突出的细胞质空泡形成。大英博物馆活检是hypocellular(20 - 30%)与许多恶性间质浸润淋巴细胞(图3 (b))。通过免疫组织化学(包含IHC),淋巴细胞阳性PAX-5, bcl - 2(超过50%),cMYC,(Tdt)应用数据4(一)- - - - - -4 (d))高的细胞有丝分裂指数反映在强劲ki - 67积极性(图4 (e))。肿瘤细胞为阴性CD20(图4 (f)),CD5 BCL6、CD23 MUM-1和细胞周期蛋白D1。流式细胞术(FCM)的大英博物馆吸入(图5)揭示人口kappa-restricted单型的b细胞(~ 15%),表达CD45 CD10, CD38(明亮)和显示表面kappa轻链限制。单型的B细胞是阴性CD5锅B的差别,对这些基因的标记(部分表达式CD79(暗),CD19和CD20的损失)。此外,恶性人口dt(图显示部分的表达式5 (g))。CSF FCM显示相同渗透与恶性肿瘤细胞表型。

常规细胞遗传学研究显示一个复杂核型:(48,XY, + X, t(8; 14)(抓起;问),+ 12日13日der (14) t(1; 14)(温度系数;p11.2) + der (?) t(1; ?)(温度系数;?)]/ 50,同上的+ der (?) t (1; ?) + 3 ()/ 46,XY (分析证实了])和随后的鱼MYC/本t(8; 14)重排在41%的细胞(图分析6 (b))。没有任何证据表明基类库6、基类库2基因重排。

回顾性,MYC和Tdt)应用上执行原始MYC诊断组织,积极和消极的负(数据确认1 (c)和1 (d))。

检查原始诊断扁桃体组织的基因重排的双重打击本/ BCL2, MYC /本鱼分析也是在这个阶段执行,显示积极MYC /本(图6(一))和消极bcl - 2基因重排。不幸的是,额外的分子研究还没有在我们的中心。

最后的诊断MYC重新安排高档b细胞肿瘤四期(leptomeningeal和骨髓参与),IPI 4, Tdt)表达,可能代表之前的早期复发/转换MYC重新安排DLBCL是在多学科会议上达成一致。

病人收到三鞘内化疗(甲氨蝶呤、阿糖胞苷/氢化可的松)每周两次到间隙CSF的恶性细胞。同时,他开始在大剂量甲氨蝶呤治疗交替与大剂量阿糖胞苷(共有四个周期)。金门自来水BM检查表明没有疾病。失代偿性的肝衰竭的治疗是复杂与高胆红素血表现,脑病和多个败血症铜绿假单胞菌和相应的病人并不是一个候选人整合与高剂量治疗和SCT。

在治疗病人保持广泛的物理治疗计划。从最后一个周期的化疗复苏后,他开始独立行走。不幸的是,患者再次复发在几周内循环肿瘤细胞~ 10%是在外围涂片中发现(图7(一)),进行流式细胞术和揭示人口单型的b细胞~ 10%表达CD45 CD10, CD20, CD38, kappa轻链限制,CD19的损失,收购CD5表达式(图7 (b))。后不久,病人去世了,这是四个月后他第一次复发。

3所示。讨论

据世界卫生组织(世卫组织)分类系统对造血和淋巴肿瘤(2008)(6),肿瘤的b淋巴细胞谱系大致可分为有前体b细胞或成熟b细胞表型,这也是保持在2016年的最新更新,为前体b细胞肿瘤(Tdt)表达被认为是独家7]。MYC基因重排在5%到15%的DLBCL,号,并经常与BCL2或相关,在较小程度上,BCL6易位,所谓的“双重打击”(DH)或“triple-hit”淋巴瘤中包含更新修订世卫组织分类在高档的新类别b细胞淋巴瘤(HGBL),重组MYC和BCL2和/或BCL6 [7,8]。MYC基因蛋白表达检测到在一个更高比例的DLBCL(30% - -50%),与相伴的表达BCL2在20%到35%的情况下(9]。大多数这些肿瘤不带MYC / BCL2染色体重组,被贴上了“double-expressor淋巴瘤(DE)。“有一些争议DE淋巴瘤的预后,然而;几项研究表明,这类有一个劣质的结果与其他DLBCL相比,号,但他们不是激进的重组的HGBL MYC和BCL2和/或BCL6 [10,11]。

回到我们的例子中,这证明相当不寻常的形态,immunophenotypic,和细胞遗传学的组合,是相当具有挑战性的疾病根据世卫组织分类,确定的细胞起源或链接到原始疾病(演示)。

鉴于最近的前历史诊断DLBCL (GC),最相关的诊断复发DLBCL。然而,在激进的演讲与系统性的参与和标记immunophenotypic异常(包括Tdt)表达式),一个简单的诊断复发DLBCL无法提交。

另一个场景是考虑后者表示不同的新兴市场不成熟的克隆与原始疾病无关。这个命题是由纯粹的淋巴结外侵犯参与(BM和CSF),攻击行为,和immunophenotypic差异尤其是Tdt)的收购,细胞不成熟的标志。因为后者的原因,B-lymphoblastic白血病/淋巴瘤(b)被认为是在鉴别诊断。

尽管明确表达dt(包含IHC和FCM)和有据可查的表达表面免疫球蛋白的B-lymphoblastic淋巴瘤(3),除了经典MYC易位可以检测到大约7%的b / LBL病例(12)和它的存在决不排除诊断为b / LBL,然而,有一个更令人信服的证据表明,我们正在处理一个成熟b细胞的肿瘤,收购了Tdt表达式作为immunophenotypic漂移或更高年级的表现转换/克隆进化而不是小说不成熟的克隆。这是由缺乏任何额外的形态学或immunophenotypic特性支持不成熟;作为恶性肿瘤细胞并不真的有海蕾的形态,与光明CD45表达式,负CD34,积极表面免疫球蛋白kappa轻链限制。此外,CD20的损失不能被视为支持证据的不成熟这可能只是与利妥昔单抗治疗而不是新创,尤其是细胞恢复了CD20表达第二次复发。所有上述特性的诊断从头b的可能性。

相对较短的时间内恢复CD20的利妥昔单抗治疗和收购过程中CD5后疾病建议恶性克隆高复杂核型检测基因组不稳定性证明了这一点。

immunophenotypic,放在一起的形态学和细胞遗传学的研究结果以及之前的历史最近与三重bcl - 2,诊断DLBCL BCL-6,和cMYC蛋白表达(原诊断组织)的诊断类别”b细胞淋巴瘤不可归类的,介于DLBCL和提单(BCLU)”(2008)提出了。

根据修改后的那些(2016)7),又很难自信地将这种疾病分类;然而这三个最相关的类别如下:弥漫型大b细胞淋巴瘤,NOS,coexpression MYC和BCL2蛋白质。或高档b细胞淋巴瘤,MYC和BCL2和/或BCL6 :包括所有“双- / triple-hit”以外的淋巴瘤FL或淋巴母细胞性淋巴瘤。或高档b细胞淋巴瘤, :为例DLBCL之间的中间和提单,但缺乏MYC和BCL2和/或BCL6重排。

在报告中,第一个演讲(但不是在复发)可能会符合第一类coexpression MYC和BCL2蛋白质(double-expressor淋巴瘤)。没有确凿的证据/ BCL-6 BCL2基因重组的鱼或标准细胞遗传学经典MYC易位检测和coexpression表面免疫球蛋白和负2:后者表示不适合任何前面列出的类别应负的Tdt。

虽然没有明确的最终分类可以自信地,我们认为此案高档b细胞肿瘤可能代表一个克隆进化/转换/去分化MYC- r DLBCL和收购Tdt)表达式。

MYC- r DLBCL有更高的利率中枢神经系统的参与表示和后处理(13,14]。此外,最近的一项研究[15]表明coexpression MYC和BCL2包含IHC在DLBCL CNS复发的风险预测建立独立于其他变量。然而,到目前为止没有独特的临床和病理特征,可以识别MYC在实践中- r淋巴瘤。然而,最近的一项研究[16)表明,明亮CD38表达和暗CD45表达式是独一无二的MYC- r,不非MYC- r DLBCL。

pan-B-cell标记的损失在我们的案例中也相当独特。绝大多数的新创成熟b细胞淋巴瘤病例CD20表达和/或CD19尽管其中任何一个pan-B-cell标记可能很少了(17,18]。最常见的临床情况CD20损失是在成熟b细胞淋巴瘤复发/复发设置post-Rituximab治疗后几个月,甚至几年治疗(19]。虽然CD20损失可能可以解释为利妥昔单抗的效果,同时缺乏CD19和CD20 CD79极为罕见的差别,对这些成熟b细胞肿瘤在早期诊断和复发。CD19-cre Pax5fl / -老鼠失去Pax5 CD19阳性细胞,出生在8个月内死于激进的淋巴瘤,表达B220和搞笑μ但缺乏CD19和其他b细胞标记(20.]。

罕见的DHL出现负表达已报告,大多数的形态和immunophenotype B-LBL,因或与FL同时呈现21- - - - - -23]。Loghavi et al ., 201524),报告五例Tdt-positive b细胞肿瘤BCL2重组和MYC重组;四个高档海蕾肿瘤在演讲在第5例前从滤泡淋巴瘤。所有这些报道肿瘤CD10阳性,CD19和dt和消极的或只有隐约CD20阳性和重要的是负表面免疫球蛋白。

再结晶的FL转换提单是一种罕见的事件但已经记录了超过25年(25]。DHL起源于或同时呈现FL还很少报道(14,21,24- - - - - -26]。另一方面,DLBCL的变换(GC)到B-LBL是一个非常罕见的事件。FL的转换机制不能很好地理解和不同的模型被提出。

淋巴瘤细胞的去分化的机制更不成熟阶段由于二级基因事件已经表明在我们的案例中。尽管没有分子研究进行这个测试是没有在我们的机构中,immunophenotypic原始肿瘤基因相似性和第二个演讲(包括成熟表型,CD10积极性,bcl - 2表达,和cMYC基因重排)表明,这两种肿瘤可能起源于一个共同的b细胞克隆或第二个演讲中克隆进化前DLBCL和“肉瘤”更不成熟阶段。另一个可能性是有一个额外的小发现克隆时表示。

很少报道,MYC-rearranged B-lymphomas暗示不成熟可以呈现功能,包括Tdt)表达式。然而,Tdt)收购在疾病过程中/复发的意义不明确之前解决。是独特的在这种情况下,新兴的疾病已经获得了一个不成熟标志(Tdt)在保持一些immunophenotypic和最初的成熟的克隆的细胞遗传学特征。

4所示。结论

总之,在这种情况下,肿瘤细胞的生物学特性的变化postchemotherapy和收购immunophenotypic异常包括Tdt)表达导致了早期复发与积极的临床表现和致命的结果。MYC基因表达的早期识别的重要性(这可能会修改治疗协议)是有问题的。一个广泛的文献综述没有确定的类似情况b细胞肿瘤如此不同寻常的immunophenotypic异常(特别是Tdt)表达式),可能无性生殖的进化从MYC-R DLBCL。报告这种情况下如此奇特的immunophenotypic特性可能会关注Tdt-positive成熟b细胞肿瘤的病例。虽然这些病例很少报道,没有明确的分类,可以采用这样的高档肿瘤明显重叠的成熟和不成熟之间的表型特征。

dt是不成熟的霍尔马克和视为区分标记之间的成熟和不成熟的b细胞肿瘤(2016),我们建议包括常规immunophenotyping Tdt面板的积极成熟的b细胞肿瘤特别是DH和DE DLBCL识别那些缺乏坚实的侵略性的肿瘤临床病理的文学特征,来吸引更多的关注Tdt表情治疗反应和疾病的影响的结果。也感兴趣的鉴别疾病发病机理实现的可能的分子机制和探索“去分化”的角色没有以前在DLBCL转型的背景下讨论。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

作者欣然承认全体员工的贡献的流式细胞术和细胞遗传学实验室在国家癌症治疗和研究中心的标本处理和数据收集。作者也欣然承认Vignesh Shanmugam博士的贡献。