文摘

联合使用抗癫痫药物和抗凝血剂是常见的。我们描述了第一例记录实验室rivaroxaban和苯妥英之间的互动。一个48岁的女子被我们医院由于脑静脉血栓形成,双边肺栓塞和深静脉血栓形成。她来自一个小镇与华法林监控困难的访问。她接受苯妥英每日三次,每次100毫克(t.i.d),开始伊诺肝素60毫克每天两次(b.i.d)。腹部肿块是诊断和被腹腔镜(胃肠道间质肿瘤)。5天,她转向rivaroxaban 15毫克b.i.d。第一个峰值anti-Factor Xa 70 ng / ml(参考价值:100 - 300 ng / ml)。她出院rivaroxaban 15毫克b.i.d.和苯妥英100毫克t.i.d。一个星期后,anti-Xa水平90 ng / ml。由于血栓进展的担忧,她转向dabigatran。在随访期间,她仍无症状,凝血酶时间> 180年代测量几次3个月作为dabigatran代理活动。 Phenytoin is a combined CYP3A4 and P-glycoprotein inducer, which might reduce rivaroxaban levels. Dabigatran is substrate of P-glycoprotein, meaning potential malabsorption. Despite unavailability of plasmatic dabigatran essays, our patient improved her symptoms without further symptomatic thromboembolism. Facing these interactions, either monitoring serum levels of anticoagulants or other therapeutic options should be considered.

1。介绍

直接口服抗凝剂的引入(DOACs),如thrombin-inhibitor dabigatran和因素Xa-inhibitors rivaroxaban, apixaban, edoxaban,提供了一个安全有效的替代维生素k拮抗剂(VKA)系统性栓塞的预防非瓣膜性房颤患者的静脉血栓栓塞的预防和治疗。尽管这些进步,仍有一些差距的药理学和临床相关性这些药物的药物动力学。

Rivaroxaban Xa-inhibitor代理是一个因素是肝细胞色素P450 3 a4的衬底(CYP3A4);它主要是通过肾脏排除渗透率糖蛋白(P-gp)流出转运蛋白系统。Dabigatran,相反,不是CYP3A4但P-gp衬底(1,2]。

的历史行程约占30 - 40%的老年人癫痫,将伴随使用抗癫痫药物和DOACs相当频繁的情况下(2]。

抗癫痫药物的药代学和药效学异构和复杂,大部分已经被充分研究过这些方面在体外和动物模型,但不幸的是人类研究尚未进行。CYP3A4活性的诱导苯妥英已经清楚地记录在人类,但P-gp感应只有在动物身上得到证实(第一阶段研究)2,3]。我们描述了第一例记录rivaroxaban和苯妥英之间的互动。

2。病例报告

一名48岁的女性住院是因为大脑皮层脑静脉血栓形成小范围的出血。她先前承认一个医疗中心在她的家乡在涉嫌中风,她最初稳定,然后提到我们医院进行进一步的评估。她的第一个症状包括广义发作,她开始苯妥英100毫克t.i.d。进入我们的机构,她抱怨的左腿疼痛,呼吸困难,随后被诊断为双边肺血栓栓塞和左髂股静脉血栓形成。

她没有血栓形成和癌症家族史,或不良习惯。她被称为改变排便,但没有进一步的研究。她否认了减肥,发烧、头痛、呼吸困难。作为一个单一的血栓形成的危险因素,她一直服用避孕药月经过多几个月前住院和收到任何其他药物。

在演讲中,面向病人的氧气和血液流动稳定,不需要补充。体检发现轻微的弱点她左下肢和腹部左下象限触痛。她的身体质量指数是27(体重60.3千克)。她的肌酐清除率计算MDRD公式(饮食在肾脏疾病的修改)是118毫升/分钟和血小板计数是231000毫米³。肝酶和凝固化验报告在正常范围内(凝血酶原时间、部分血栓形成质高岭土激活时间(KPTT)、凝血酶时间(TT))。她考入普通病房,开始抗凝治疗与低分子量肝素(LMWH)。苯妥英并不是由于之前停止发作。血栓形成倾向小组排除了蛋白质缺乏症,蛋白C缺陷,antiphospholipid综合症,活化蛋白C抵抗。腹部CT扫描显示左下腹质量,所以她接受了腹腔镜切除的质量在第三医院。大规模的组织病理学显示轻度胃肠道间质肿瘤的肠道。12个小时的手术后,她恢复了伊诺肝素,在第五医院一天,她开始rivaroxaban 15毫克b.i.d.因为病人来自一个小城市,很难获得VKA monitorization。

rivaroxaban第二剂量后,峰值anti-Factor Xa-3小时后服用70 ng / ml的medication-showed水平(参考价值:100 - 300 ng / ml)。在等待rivaroxaban达到稳定状态,病人出院家庭护理服务的监督下,对rivaroxaban 15毫克b.i.d.和苯妥英100毫克t.i.d。一个星期后,她参观了血管医学服务和当时,显色anti-Xa层面,采取rivaroxaban测量3小时后,是90 ng / ml。进一步审问后,病人否认不遵守药物。即使病人无症状,她转向dabigatran因为担心复发性血栓栓塞与低rivaroxaban原生质的水平。后续访问期间,她仍无症状,显示出良好的临床反应,和一个TT > 180秒,4小时后dabigatran,测量在三个独立的机会2个月作为一个间接dabigatran活动指数。

3所示。讨论

据我们所知,只有三例rivaroxaban之间的相互作用和抗癫痫药物的报告。第一个是53岁的人接受了整形手术,肺栓塞,开始出现症状的一天之后他从预防性dalteparin rivaroxaban 10毫克一天(q.d。)。病人也使用卡马西平600毫克b.i.d.癫痫;作者推测,卡马西平作为CYP3A4诱导物导致的水平减少rivaroxaban导致肺栓塞(4]。

第二个病例是一个68岁的老人癫痫奥卡西平治疗下,被新诊断为房颤和开始rivaroxaban 20毫克q.d。6周的治疗后,多角度显示在左心房血栓肢和抗凝转向VKA针对国际标准化比率2 - 3的目标。重复多角度六周后显示血栓的决议。在这种情况下,作者指出,奥卡西平,CYP3A4的强烈的诱导物,可能导致减少抗凝活性rivaroxaban导致心脏内的血栓形成(5]。

第三个病例是一位88岁高龄的保利病态和保利药用女人房颤和nonconvulsive癫痫状态,开始rivaroxaban无论肾功能衰竭。经过3天的治疗,rivaroxaban中断是由于出血风险的担忧。凝血试验后28 h rivaroxaban摄入2.26显示INR, PT 35%, aPTT 38.3 s, anti-Factor Xa-activity 2.00 U /毫升。解释的长期抗凝活性rivaroxaban包括肾功能衰竭,身体质量指数较低,先进的年龄,和潜在的药物相互作用rivaroxaban和米氮平,丙戊酸和氨氯地平6]。

此外,Altena等人报道致命的肺栓塞由于怀疑rivaroxaban之间的交互和利福平。作者能够文档rivaroxaban峰值水平低178 ng / ml的存储血液样本。他们得出的结论是,rivaroxaban等离子体水平低可能是由于同时管理一个强大的CYP3A4诱导物,如利福平(7]。然而,目标为每个DOACs治疗范围没有明确和验证对临床结果(8,9]。

对这些药物之间的相互作用有争议的证据。关于可用数据,苯妥英是一个强劲的CYP3A4和P-gp诱导物相结合,这可能导致减少rivaroxaban等离子体水平。有趣的是,患者在苯妥英或其他联合抗病诱导剂的CYP和渗透率糖蛋白被排除在ROCKET-AF研究[10]。到目前为止,几乎没有证据表明rivaroxaban等离子体水平的降低与伴随使用抗癫痫药物在人类已经报道,更重要的是,没有明确证据的临床相关性记录。

关于dabigatran,众所周知,无论是dabigatran etexilate还是其水解与CYP3A4交互形式。相比之下,dabigatran etexilate衬底的P-gp转运蛋白而水解的dabigatran不是形式。因此,潜在的涉及P-gp药代动力学的药物之间的相互反应限制在肠壁吸收(P-gp存在)。到目前为止,只有一个阶段我研究进行了dabigatran etexilate P-gp诱导代理人。在这项研究中,经过7天的预处理与利福平600 mg / d, dabigatran等离子体水平的健康志愿者减少67%。七天后停止利福平,dabigatran等离子体水平回到那些当dabigatran独自管理(3,11]。然而,•威金斯等人报道的案例表明,dabigatran相伴苯妥英管理后血浆的水平相对较低;不过这是一个45岁的重病人聚药和交互无法明确由于许多药物他(12]。即使我们无法衡量dabigatran原生质的水平,我们的病人改善她的症状没有进一步的静脉血栓栓塞事件。

我们意识到一些限制有关的报告。首先,女人没有血栓性活动时rivaroxaban之下,因此相互作用的临床效果不能被记录下来。然而,由于持续低rivaroxaban水平我们决定不冒险暴露病人原本可以避免的事件。第二,我们用显色anti-Xa评估rivaroxaban水平激增与校准曲线由柠檬酸盐正常platelet-poor等离子rivaroxaban (Xarelto™)的股票解10μ克/毫升。所建议的帕沙克et al。13rivaroxaban浓度),更大的变化是观察在中间或更高的滴定曲线的一部分;因此,我们相信,通过我们的值anti-Xa化验真正代表一个较低的值(14]。不幸的是,数据最有效的浓度rivaroxaban还有限(15]。最后,尽管这将是有趣的检查rivaroxaban水平引入苯妥英之前,我们无法做到这一点,因为病人已经开始苯妥英之前到达我们的医院,她反复发作的风险被认为是太高了。

总之,据我们所知,这是第一个报告rivaroxaban之间的交互和苯妥英基于病人的血浆的药物的浓度。临床医生应该意识到这些潜在的相互作用和考虑监测血清或切换到其它治疗选择。抗癫痫药物之间的相互作用和DOACs需要进一步研究。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

作者的贡献

安娜·贝塞拉,托马斯Amuchastegui和奥尔多·h·塔巴贡献同样这项工作。