文摘

Romiplostim, thrombopoietin-receptor受体激动剂(TPO-ra),是一个非常有效的选择在初次免疫血小板减少症(ITP), 80 - 90%的患者血小板达到几周的治疗后的反应。证据显示缓解,持续的血小板计数romiplostim停用后,患者的免疫抑制治疗ITP耐火材料是稳步增加。然而,缺乏指导或建议解决如何以及何时锥形romiplostim患者在临床实践中保持稳定血小板计数升高。此外,鉴于ITP患者的高异质性,目前没有相关的预测因素确定。这里,我们现在4代表临床病例的日常临床实践在西班牙包括新诊断、持久,splenectomized和nonsplenectomized慢性ITP患者romiplostim,实现和维护临床缓解期(血小板≥50岁 109/ L连续24周没有任何治疗ITP)治疗逐渐减少,停药后,没有发现安全问题。前瞻性研究临床和生物识别预测因素的持续响应是必要的。

1。介绍

初次免疫血小板减少症(ITP)是一种自身免疫性疾病,其特征是低血小板计数导致出血的风险增加(1,2]。这种慢性疾病的发病机理被认为是引起血小板的破坏和次优血小板生产(3,4]。

经典,治疗集中在短期内减少血小板的破坏(静脉注射免疫球蛋白、类固醇和anti-D免疫球蛋白)或长期(利妥昔单抗和脾切除术),但未能实现或维护一个耐用的反应在某些患者和严重不良事件相关(5- - - - - -10]。最近,新一代的治疗,thrombopoietin-receptor受体激动剂(TPO-ras),开发旨在刺激巨核细胞生长和增加血小板生产(11,12]。

Romiplostim TPO-ra,与促血小板生成素受体的细胞外的领域,快速和持续的血小板增加大约85%的splenectomized和nonsplenectomized ITP患者,同时减少伴随的使用药物,脾切除术是抢救治疗的要求,而且,更重要的是,出血的发生率[13- - - - - -17]。

虽然大多数患者需要长期治疗TPO-ra维持血小板的反应,有越来越多的证据显示,某些患者可能达到长期缓解TPO-ra后停药(18- - - - - -31日]。尽管如此,目前没有统一和验证标准或指导方针有关如何以及何时锥度和停止TPO-ra治疗反应或描述的患者可能受益于这种做法。

这里我们报告一个小系列的ITP患者的临床情况下耐火材料与romiplostim免疫抑制疗法治疗。实现持续的反应后,romiplostim锥形最后停止不复发发生日期。我们的目标是描述代表这些ITP患者的管理的经验在日常临床实践。

2。案例展示

2.1。案例1:新诊断ITP

一个48岁的男子控制甲状腺结节和烟草和大麻滥用了2014年8月在他的四肢瘀斑。实验室测试发现孤立的血小板减少症(血小板9 109/ L),而不非典型特征。骨髓检查(愿望和活组织检查,2015年4月)显示结果与ITP兼容。

他开始强的松(1毫克/公斤,每天)。经过3周的治疗,没有响应(血小板12 109/ L)。旨在执行甲状腺结节消灭,免疫球蛋白也管理(2天每天1克/公斤)。5周后没有进一步响应(血小板计数20 109/ L),强的松锥形,romiplostim开始在3µ克/公斤,两周后观察快速反应(血小板270 109/ L)。类固醇是停止和romiplostim停产一周,观察一个新的血小板减少到9 109/ L之后romiplostim改期在2µ克/公斤剂量,达到一个稳定的血小板反应和允许甲状腺手术(2014年10月,滤泡腺瘤,良性的)。Romiplostim维持在3µ克/公斤稳定血小板计数(图1(一)),直到2015年1月,当有血小板减少(3 109总经理/ L)没有血性迹象滴定romiplostim 4µ克/公斤。幽门螺杆菌当时根除后积极的呼吸测试。

(一)
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(b)
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(c)
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(d)
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图1
血小板计数和romiplostim剂量进化:案例1:新诊断ITP;(b)案例2:持久的伙伴关系;(c)案例3:慢性ITP;splenectomized;(d)案例4:慢性ITP;nonsplenectomized。

Romiplostim持续在3µ克/公斤之后接受的血小板计数(30 - 150×1092 / L),最初是锥形µ克/公斤(9月确诊后;血小板数:270×109/ L),进一步减少了0.5µ克/公斤每两个月同时维持血小板反应(图1(一))。治疗ITP终于停止了16个月后诊断,实现缓解在2016年6月的当前状态(血小板≥50×109/ L连续24周没有任何治疗ITP)。没有观察到的不良事件。

2.2。案例2:持久的伙伴关系

一个64岁的男性在急诊室,因为黑粪症辅助,轻微的出血性病变在胸腔和腹部,衰弱,2015年4月逐渐衰弱。烟草滥用史,缺血性中风、高血压和动脉,并接收乙酰水杨酸,阿托伐他汀,rizatriptan,硫酸亚铁,losartan-hydrochlorothiazide。血细胞计数显示7.9 g / dL血红蛋白和血小板计数3×109/ L。诊断ITP排除其他可能性包括骨明天学习。消化内镜显示食管裂孔疝,Schatzki戒指,和严重的红斑的胃炎在身体和眼底。积极的结果幽门螺杆菌在凳子的测试。

诊断后,阿司匹林是停止了,幽门螺旋杆菌根除治疗和免疫球蛋白(每天1克/公斤2天)开始。后4天没有响应(血小板数:10×109/ L),病人开始地塞米松40毫克每天4天(没有氨甲环酸)达到410×109/ L血小板。ITP诊断后14天,幽门螺旋杆菌测试是阴性和血小板计数下降到2×109/ L。五个额外的地塞米松周期管理(40毫克每天4天每15天),而不是维护一个稳定的响应(血小板数:1 - 10×109前/ L地塞米松周期;187 - 410×109后一周/ L)。第五周期期间,病人当时住院输血后由于消化道出血与血流动力学心绞痛。

Romiplostim治疗开始在3µ克/公斤。高血小板反应是观察一个星期后(血小板649×109/ L)。血小板计数下降到2×109/ L 1星期后没有romiplostim被管理。这是三周4µg / Kg以来第一个血小板反应被认为是引起类固醇和romiplostim的结合。新增加血小板计数(528×109/ L)。经过6周的间歇管理、血小板计数保持稳定在2µ克/公斤(图1 (b)),阿司匹林治疗恢复。Romiplostim间隔管理顺序间隔和治疗终于停止Romiplostim发病14周后,达到缓解2016年5月的当前状态。没有观察到新的安全信号。

2.3。案例3:慢性ITP: Splenectomized

2008年8月21岁男性被诊断ITP后呈现持续严重黏膜与皮肤的表现(诊断年龄:13岁)。在诊断、血细胞计数显示血小板5×109/ L和缺铁和血红蛋白11.2 g / dL -直接库姆斯试验。后用免疫球蛋白治疗,糖皮质激素实现有限反应,病人splenectomized 2009年7月,紧随其后的是一个完整的响应,持续了30个月。复发(严重衰弱,黏膜与皮肤的表现后,血小板数12×109/ L,血红蛋白11 g / dL),他拒绝接受类固醇和免疫球蛋白治疗表示(2天每天1克/公斤)短期响应(血小板296×109/ L和12×109/ L 4和10天后,职责),紧随其后的是第二个周期(0.8 g / Kg单剂量)21天之后实现类似的响应(血小板134×109/ L和3×109/ L 4和10天后,resp)出现瘀点和瘀斑。然后病人采用了四个15天的周期地塞米松(40毫克每天4天)在单一治疗观察进一步响应(血小板9×109/ L,没有出血)。

他想继续积极生活,在2013年6月(18岁;血小板计数2×109/ L)他开始romiplostim 3µ克/公斤,2周后观察血小板计数增加到378×109/ L。血小板的患者保持稳定值之间的109和178×109/ L为12个月romiplostim剂量的2µ克/公斤(图1 (c))。在12个月访问romiplostim打断了两周,其次是减少血小板在第三周没有治疗(47×109/ L)。romiplostim后再处理(2µ克/公斤每3周)血小板的数量稳步增加(图1 (c))和治疗停止后的18个月内romiplostim发作。20个月的治疗后撤回病人仍在临床缓解,没有观察到安全信号。

2.4。案例4:慢性ITP: Nonsplenectomized

一个67岁的女人,高胆固醇血症的历史,胆囊切除术和阑尾切除术在2000年被诊断出患有ITP。骨髓愿望和活检结果进行与ITP兼容。病人最初接受强的松(1毫克/公斤),实现持续完全缓解直到2006年当她复发提供伴随的溶血性贫血(埃文斯综合征)对脂醇。4周后,她恢复了完整的响应周期的利妥昔单抗(375毫克/米2),维持充足的血小板计数(> 100×1099年期间/ L)。

2015年7月,病人提出了一个新的情节严重的血小板减少症(血小板3×109开始/ L)和鼻出血,两周一次的地塞米松4天(40毫克每天)。3周期后没有观察临床反应,eltrombopag发起在50毫克/天,迅速增加到75毫克/天为3周。血小板计数仍低(6×109/ L),在2015年9月,TPO-ra治疗转向romiplostim 3µ克/公斤,观察皮肤出血素质的减少,但没有血小板增加一个星期后。Romiplostim滴定至4µ克/公斤,离散增加血小板计数观察2周后,达到219×1095周后/ L。剂量是顺序的锥形3µ克/公斤,2µ克/公斤交替周一个月之后,和为1µ克/公斤交替周2015年12月(图1 (d))。Romiplostim终于停止了2016年1月379×10(血小板计数9/ L),实现和维护缓解没有观察到新的安全信号。

3所示。讨论

由于缺乏出版的指南或建议解决与TPO-ra治疗ITP患者的管理,实现持续的血小板计数,报告和共享真实的临床经验是至关重要的。这里我们报告四个主要ITP患者临床病例的成人在不同阶段(新诊断(诊断3个月),持久(3 - 12个月的时间),和慢性(> 12个月的时间)处理romiplostim获得临床缓解,停药后保持持续的血小板计数(表1)。4名患者都没有多以前的疗法,但是在前面的反应不同。两个病人(例1和例2)实现有限/不响应之前的治疗,包括类固醇和免疫球蛋白,而一个病人(例3)完全对脾切除术,和一个病人(例4)实现完整的应对强的松和利妥昔单抗,而不是另一个TPO-ra (eltrombopag)。如前所观察到的几个试验(13- - - - - -15),病人提出了一个很好的romiplostim宽容,即使在情况2和4,一些并发症,阻碍他们的管理与类固醇等一线治疗。

表1
接受romiplostim ITP患者的特征。

其他报告显示出持续的缓解和积极的安全性romiplostim停用后,主要在慢性复发或难治性ITP患者。法国多中心观察研究(21]包括28的54 TPO-ra治疗后患者完全缓解报道8例(15%)患者剩余持续缓解off-therapy(平均随访治疗后停药:13岁5个月;范围:5-27)。Červinek et al。2411)公布的数据46复发或难治性ITP患者中断TPO-ra后缓解,随访中值的33个月(范围:16-54),没有副作用观察从长远来看。澳网et al。25]研究了39 ITP患者TPO-ra失败后一个或多个治疗行观察13% ( )的持续反应治疗,平均随访2.3年。这些结果最近复制在骨髓的一项研究[31日),包括169个ITP患者,24例(14%)达到缓解后的中值52周(范围6 - 124)二线romiplostim治疗。缓解持续时间的中位数在这项研究是88周(范围29 - 154),21日的24例仍在缓解在最后的观察研究。事后分析(32)表示,国际旅游业伙伴关系持续时间≤1年可以缓解潜在的预测,尽管还需要更多的研究来证实这种可能性。类似的结果持续TPO-ra治疗后缓解,停药也被报道在几个小情况下一系列ITP患者18- - - - - -20.,22,27- - - - - -29日,33]。

综合分析八romiplostim ITP试验( )是由Bussel et al。34]。27例保持≥50×10的血小板计数9/ L连续≥26周没有任何治疗ITP。romiplostim治疗的平均时间从开始到出现缓解31周(范围3.1 -181周),缓解持续时间的中位数是42周(范围、26 - 174周)。短期随访的一些包括试验和高血小板需要中断romiplostim (> 400×109在大多数试验)/ L可能会限制这些结果。

有额外的证据关于新诊断或持续ITP患者实现TPO-ra治疗后缓解。准(12个月的随访),随访时间,第二阶段试验最近发表的纽兰等。30.]包括75 ITP患者诊断romiplostim发病6个月(平均2.2个月):至少一个一线治疗失败。24的75名(32%)患者获得临床缓解期(≥50×10的血小板计数9/ L连续24周没有任何ITP的治疗)。意思是血小板前2个月与缓解有关。回顾性分析260主要ITP患者报告的Gonzalez-Lopez et al。35)观察80名患者停止eltrombopag取得完全缓解后(血小板计数> 100×109/ L)。26的49(53%)可评价的患者显示持续响应(平均随访:9个月;范围:6-25)中断eltrombopag后,4例被归类为持久的伙伴关系。

Carpenedo et al。23]报道一时间停止人员13/27 romiplostim平均44.3周的治疗后持续响应保持26个月的意思。3和4例新诊断和持久,分别提出了和他们的长期反应是自发的。我们最近是否确诊患者自发的反应尚不清楚。有趣的是,它们之间有一个微分特征。虽然案例1开始缓解romiplostim开始16个月后,情况2 14周后开始缓解。然而,这并没有被确认为一个预测因素发表的证据。

缓解ITP患者的机制和因素仍然未知,虽然一些研究表明恢复免疫耐受和减少炎症状态持续治疗后通过刺激与TPO-ra监管B和T淋巴细胞(T - reg),以自体的抑制CD4 (+) CD25(−)细胞的增殖,减少interleukin-2-producing CD4 (+) _cells [36,37]。另一方面,循环转化生长因子-β1 (TGF -β1)是至关重要的维持t - reg功能,诱导forkhead盒蛋白3 (Foxp3)表达和转化t - reg Foxp3 (−) Foxp3 (+) (38]。患者在TPO-ra代理、TGF -β1水平增加而可溶性cd40配体(sCD40L)水平降低(36,39),建议减少整体炎症状态和支持这些患者的血小板nonactivation [40]。此外,在病人TPO-ra治疗,显著提升Fcγ(Fc受体γIIb R)和减少FcγR我和花絮水平曾被观察到41]。足球俱乐部γR是细胞表面糖蛋白的异质群体提供体液和细胞免疫之间的联系。一个激活Fc的高表达γR I和花絮以及减少抑制性Fc的表达式γIIb R是参与ITP的发病机制(42]。体外吞噬作用分析表明,转变Fc的平衡γR对抑制FcγR IIb单核细胞是伴随着相当大的减少单核细胞/巨噬细胞吞噬能力ITP患者接受TPO-ra [41]。调制的单核细胞FcγR平衡TPO-ra还发现在ITP的小鼠模型建立的转移从免疫脾细胞CD61 CD611严重联合免疫缺陷小鼠基因敲除小鼠。Romiplostim政府在ITP小鼠显著调节抑制FcγR 2表达和表达下调激活FcγR我表达41]。进一步的分析是保证是否这两种机制的作用TPO-ra相互连接或如果有额外的机制。

尽管微分特征描述病人(表1),血小板反应迅速romiplostim治疗后观察到的(1 - 2周)在所有情况下,较低的TPO-ra剂量相比,平均剂量的疗效试验(14,16]。其他一些报告已经观察到类似的低剂量长期缓解率(18- - - - - -20.,22,24,30.),相对较高的患者没有实现稳定血小板计数和随后的中止24]。然而,服用剂量和缓解状态之间的直接因果关系不成立。

虽然是广泛应用于临床实践作为第二或三线治疗ITP,仍然没有解决romiplostim应答患者的管理指导方针。鉴于其高可变性,ITP患者的治疗和随访应该个性化,终审判决后应个别情况的详尽描述。在这方面,发表的证据未能识别的预测因素TPO-ra治疗后缓解期(21- - - - - -23,34,35]除了更高的血小板计数前两个月的治疗患者中观察到纽兰等人实现缓解(30.)和一个潜在的伙伴关系持续时间≤1年(32]。

注册试验[描述的剂量逐渐减少13,16)已经稍微重新定义在后续长期扩展(15),是当前标准治疗对ITP患者romiplostim实现血小板反应。一般情况下,在临床实践中,romiplostim保留如果血小板计数超过250 - 400×109/ L,剂量和时间间隔的调整在医生的自由裁量权来维护目标血小板计数。维护稳定血小板计数在治疗后停药是描述在短期内中期(18- - - - - -20.](例2和4)或长期22- - - - - -24](例1和3),表明不同的生理反应romiplostim ITP患者和支持的重要性密切随访和治疗这些患者的滴定。功能性t - reg正常化可能已经通过TPO-ra诱导这些病人。因此,TPO-ra政府调整,旨在全面恢复血小板计数,实现稳定的t - reg人口,建立长期免疫耐受。如前所述,在临床实践中,预计所需的剂量和时间间隔不同病人之间,和最小有效剂量维持足够的血小板水平应该单独决定。这种调整到最低有效剂量应密切监测,与观察时间之间的剂量修改一系列2 - 4周要注意对血小板计数稳定。

总之,有越来越多的证据的ITP患者实现缓解romiplostim后逐渐减少,停药。这可能代表一个范式转变为慢性的这些患者通常需要对症下药。预测相关因素的识别潜在的长期试验中是有效的,旨在生成统一的建议这些病人的治疗和管理日常临床实践。

包括病人的同意了本系列病例报告的出版。

的利益冲突

玛丽亚Eva Mingot可以见到效果已收到酬金的讲座和咨询活动,巴克斯特,辉瑞、拜耳、诺和诺德公司,诺华,安进公司。卡洛斯·格兰德已收到酬金安进的讲座和参加顾问委员会由安进,Celgene公司,詹森,夏尔;大卫Valcarcel已收到酬金为讲座和参与顾问委员会由安进和诺华;Loreto de Olivar和克拉拉Conill安进S.A.的全职员工,可能自己的安进公司股票或股票期权。医学写作援助是由安进S.A.和胡安·马丁提供的TFS发展。

确认

这项工作被安进S.A.支持