CD56-Negative咄咄逼人的NK细胞白血病复发多发性颅神经麻痹:病例报告和文献综述

文摘

背景。激进的自然杀伤细胞白血病(ANKL)是极其罕见的,习惯性地表现为系统性疾病伴有multiorgan失败并迅速死亡。肿瘤自然杀伤(NK)细胞通常港口eb病毒(EBV)与一个潜在的病毒感染模式II型;他们通常有一个细胞质CD3ε⁺和表面CD3⁻,CD2⁺和CD56⁺immunophenotype,他们显示复杂的基因异常影响多个肿瘤抑制基因和致癌基因。我们报告一罕见CD56-negative ANKL和检查的临床诊断和实验室的标准,以及可用的治疗方法。案例展示。欧洲36岁男性出现急性发作发烧、苍白、虚弱和黄疸。他有肝脾肿大,严重的各类血细胞减少,肝细胞溶解,非常高的血清乳酸脱氢酶水平。骨髓的诊断研究导致EBV-positive, CD56-negative ANKL。病人未能对吉西他滨和cisplatin-based polychemotherapy,三个月后死亡与白血病脑膜炎和多发性颅神经麻痹。结论。ANKL的诊断是很困难的,需要临床怀疑和一个广泛的实验的方法。缺乏CD56的表达在肿瘤NK细胞可能实施诊断的困难,这就需要形态,immunophenotypic、组织病理学、免疫组织化学、细胞遗传学和分子研究。

1。背景

自然杀伤(NK)细胞肿瘤是由世界卫生组织(世卫组织)分类为激进的NK细胞白血病(ANKL) [1),淋巴结外侵犯NK / T细胞淋巴瘤,鼻型(ENKTL) [2,慢性淋巴增殖性疾病的NK细胞(3),后者被认为是暂时。ENKTL ANKL罕见疾病,患病率较高的在亚洲和南美洲。ENKTL通常呈现为破坏性肿瘤影响鼻子和上aerodigestive束或身体的器官或组织4,5]。ANKL是一种非常罕见的疾病由不到0.1%的淋巴肿瘤(6),通常表现为系统性疾病multiorgan参与。这些积极的组织病理学特点NK细胞肿瘤是一种多态与angiocentricity肿瘤浸润,angiodestruction、和组织坏死。肿瘤细胞的细胞质azurophilic颗粒含有细胞毒性分子和他们通常显示CD45⁺,CD2⁺,sCD3^{- - - - - -},cytCD3ε⁺、CD56⁺,CD16^{−/ +}immunophenotype与eb病毒(EBV)编码膜蛋白;此外,EBV-encoded小rna(埃伯斯)是通常在淋巴瘤细胞原位杂交,检测和复杂的染色体异常频繁。NK细胞瘤罕见的限制我们的能力,规范诊断和治疗的过程,应努力鼓励多机构注册。

从相关文献的回顾,病人报告这是一种罕见的病例的ANKL CD56-negative immunophenotype,最后事件与妥协脑膜浸润多颅神经;其他临床、实验室和生物特性是那些通常观察到在这个积极的NK细胞恶性肿瘤。

2。案例展示

2.1。疾病表现

一名36岁的白种葡萄牙2010年10月住院,发烧(38°C),苍白,虚弱和黄疸。他的病史显示慢性酒精滥用。体检显示肝脾肿大,没有明显的浅表淋巴结。血细胞计数显示全血细胞减少症:白细胞 / L,中性粒细胞 / L,淋巴细胞 / L(没有证据表明形态学异常细胞),血小板 / L,血红蛋白6.6 g / dl。生物化学分析显示明显增加血清乳酸脱氢酶(LDH)水平2815 IU / L (135 - 225 IU / L)和肝测试异常:总胆红素(结核病)1.5 mg / dl (< 1.2 mg / dl)、天冬氨酸转氨酶(AST) 124 IU / L (10-37 IU / L)、丙氨酸转氨酶(ALT) 62 IU / L (10-31 IU / L)和gama-glutamil转移酶(GGT) 107 IU / L (10-49 IU / L);凝固测试是正常的。腹部电脑断层摄影术(CT)扫描证实肝脾肿大(肝脏和脾脏纵轴209厘米和158厘米,resp)。和其他异常(图没有显示1(一))。

2.2。实验室的调查

骨髓(BM)吸入80%以上的形态不成熟的细胞,苍白或略嗜碱性的细胞质有时好azurophilic颗粒,核染色质发育尚未成熟,与一个或两个明显的核仁,第一个假设的诊断是急性白血病(图2)。

流式细胞仪(FCM)分析BM吸入使用EuroFlow淋巴细胞筛选管(LST)和抗体面板NK细胞慢性淋巴增殖性疾病(NK-CLPD) [7),补充与其他细胞表面标记,表明肿瘤细胞CD45阳性(高),CD2, CD26, CD38、CD94(高),和HLA-DR(高、异构)抗原,为表面CD3和消极,TCR, CD4, CD5, CD7, CD8, CD11b, CD11c, CD16、CD56、CD57, CD161,以及细胞质CD3;此外,他们表达细胞内granzyme B和穿孔素(图3)。B细胞(CD19 CD20, CD79a),骨髓(CD13、CD14、CD15 CD64, CD65,和髓过氧物酶),不成熟(CD34, TdT)和树突细胞(CD123)相关的标记都是消极的(数据未显示)。在PB有10%的表型异常 ,张⁺, , ,和HLA-DR⁺NK细胞,其中19%表示模糊和不同类地CD56分子,水平远低于在正常PB NK细胞(数据没有显示)。基于流式细胞术propidium碘NK细胞DNA研究显示一个二倍体细胞DNA含量(DNA指数1.02)和高增殖率(G0 / G1阶段:67.4%;S期:31.8%;G2 / M阶段:0.8%)。聚合酶链反应(PCR)TCRG基因重组研究与胚系配置一致。

大英博物馆活检显示CD45 hypercellular骨髓渗透⁺细胞质CD3ε⁺,希伯⁺和CD56、CD34 CD20、CD68髓过氧物酶,和lysozyme-negative非典型淋巴细胞,分别解释,一个不成熟的EBV的可能性⁺T细胞白血病(图4)。

大英博物馆与染色体显带核型分析显示复杂的异常:46岁的添加(X)(问),- y,我(7问),+ 8,添加(17)(p13)、添加(19)(问题)(图5)。

感染人类免疫缺陷病毒类型标记为负1和2,病毒性肝炎B和C,和人类T细胞嗜淋巴细胞的病毒类型1和2。整个血液EBV负荷,检测到病毒DNA定量PCR,的 拷贝/毫升。

没有出现神经症状、中枢神经系统参与评估。

2.3。诊断

针对这些研究结果和根据世界卫生组织的分类的造血和淋巴组织肿瘤(1是一个EBV),最后诊断⁺ANKL,安阿伯市阶段IVB,司长委任高风险NKIPI (NK / T细胞淋巴瘤国际预后指数),ECOG状况4。

2.4。治疗和疾病的演变

病人接受吉西他滨(1 g / m的组合²天1、8、15)、顺铂(100毫克/米²天15),甲基强的松龙(1 g天1 - 5)(GEM-P)重复每28天(8]。

第一个BM重新评估,执行第一次化疗后23天,显示0.5%的表型异常(CD2⁺、CD56⁻,CD94⁺,HLA-DR⁺NK细胞和正常核型(46,XY)。此外,有一个显著的减少EBV负载在PB (14天)持久化 (21天)拷贝/毫升。另外,大英博物馆送气音 EBV拷贝/毫升。这些变化与临床状况的改善和血液分析:白细胞 / L,中性粒细胞 / L,淋巴细胞 / L,血小板 / L,血红蛋白8.9 g / dl(不依赖于血液或血小板输血),结核1.10 mg / dl, AST 37 IU / L, ALT 39 IU / L, GGT 71 IU / L, LDH 425 IU / L。大英博物馆的第二个评价吸入后第二个GEM-P显示只有0.09%的肿瘤NK细胞。当时,大英博物馆活检提供证据部分造血恢复,尽管intrasinusoidal肿瘤NK细胞仍在观察的领域;此外,大英博物馆核型又异常,与不同的染色体异常:77年,添加(X)(问),- y,我(7)(q10),公司()/ 46,XY (]。同样,增加EBV观察负载( 拷贝/毫升)。考虑GEM-P的耐火度,它是决定改变化疗。

近一个月后,正在讨论替代模式时,病人被紧急报告失明。当时,眼科和神经系统检查发现几乎完全双边视力下降,显著降低学生的反应,视网膜脱离,受损的右眼绑架6日对颅神经麻痹的兼容。血液分析如下:白细胞 / L,中性粒细胞 / L,淋巴细胞 / L和血小板 / L,根据常规输血,结核病0.88 mg / dl, AST 34 U / L, ALT 29 U / L, LDH 429 IU / L。异常NK细胞增加了血液中由FCM(1.9%)和有明显增量EBV负载( 拷贝/毫升)和LDH (1587 IU / L)。头部CT显示正确的视神经增厚,与肿瘤浸润兼容,没有其他异常的大脑组织和结构的证据。五天之后,他还获得了发声困难,吞咽困难,绑架的左眼受损,左眼睑下垂和头部MRI显示增厚的左外侧直肌(图1 (b))。当时,有临床证据多颅神经麻痹(双边麻痹2日和8日左右颅削减,左第三和第五颅削减,麻痹,麻痹6日和7日对颅削减)。CSF有262细胞/μl 88%的非典型的单核细胞,与白血病脑膜炎一致。Immunophenotypic描述是不执行,因为当天腰椎穿刺流式细胞术并不在我们的机构;EBV DNA分析是不可能的,由于样本数量不足。在这一点上,没有进行进一步的化疗,这里的策略是最好的支持性护理。死亡发生几天后,诊断后107天。

3所示。讨论和结论

ANKL是一个极其罕见的恶性淋巴肿瘤的特点是EBV-transformed成熟NK细胞的增殖,具有更高的发病率在亚洲和南美洲(9]。回顾73例ANKL发表在《英国文学,从1966年到2003年,报告平均年龄37年的诊断和轻微的男性优势,与急性出现症状和中位生存61天(10]。最大的系列是出版于2004年(9)和2013年(11),他们包括只有22岁和43例,分别来自日本和中国。迄今为止,只有在世界各地已报告一百例和主要疾病表现一致的病人。类似的临床和病理特征观察3例EBV-negative ANKL最近报道(12]。

类似于通常发现在其他ANKL情况下,我们的病人病得很厉害,发烧、血球减少,肝功能障碍,和高水平的血清LDH;在其他ANKL情况下,受影响的疾病主要是大英博物馆和PB,以及肝脏和脾脏。在疾病过程中,弥散性血管内凝血和hemophagocytic综合症(HS)频繁发展,最后multiorgan失败与死亡的高潮。不幸的是,我们的病人的可能性有HS诊断和没有考虑,因此,商品没有充分评估的标准诊断(13]。回顾性分析,我们验证,虽然一些标准HS在场(脾肿大,发烧≥38.5°,时期和全血细胞减少症),一些没有见过(纤维蛋白原< 150 mg / dl和证据的hemophagocytosis大英博物馆和肝脏)和其他人没有评估(铁蛋白、空腹甘油三酯、NK细胞活性和可溶性CD25)。可用的数据应用到HScore Fardet等人提出的对应的HS(30.1%的概率14]。在我们的病人,最后事件是白血病脑膜炎。脑膜浸润扩散或焦点,它可能表现为信号/增加颅内压症状,视觉障碍、颅神经麻痹。它可能发生的初始的ANKL以前发表的记录在两个病例ANKL polycranial神经麻痹和周围神经病变和脑膜炎(15,16];然而,更常见的脑膜出现复发的形式传播,如我们的病人。

的immunophenotypeANKL细胞是区别观察ENKTL对于大多数当前使用的标记,和先前公布的数据表明,这两种疾病源自和在大多数情况下NK细胞(17]。缺乏表达CD56观察到在这种情况下是不寻常的,可能表明一个更成熟的NK细胞immunophenotype ANKL和ENKTL病例的80%以上描述CD56迄今为止被发现⁺;此外,在这种情况下,大多数情况下检测彩色正面表面CD2,以及细胞质CD3(但不是表面)ε和细胞毒性颗粒分子,和大约四分之一的ENKTL ANKL病例CD16的一半⁺(17]。

几例CD56-negative ENKTL已报告在文献[18- - - - - -25)和案例系列包括一些患者CD56-negative ENKTL [26- - - - - -28]。李等人在90年发现表达CD56 ENKTL患者118例(76.3%),绝大多数(83.3%)的患者鼻ENKTL CD56⁺淋巴瘤,而患者extranasal ENKTL上aerodigestive束更有可能有CD56-negative肿瘤(53.6%)(26]。群体的288例早期ENKTL影响上层aerodigestive束,从60名患者(20.8%)归类为CD56负,王等人发现CD56-negative ENKTL病例明显逊色生存结果(28]。根据,患者CD56-negative ENKTL完全缓解率有显著降低患者相比CD56-positive ENKTL(分别为60.8%和80.6%,分别地。)和显著降低5年和10年无进展生存(PFS)和总生存期(OS)利率;此外,表达CD56 PFS的地位被证明是一个独立的预后因素,有一个趋势是独立与操作系统(28]。

我们所知,到目前为止,没有个案CD56负ANKL先前文献中所描述的那样,尽管罕见的激进的T细胞大颗粒淋巴细胞白血病是最近报道29日),病例分析显示强劲CD56积极性除5例43(88.4%)的ANKL测试通过流式细胞术(11)。唯一的ANKL发表在葡萄牙没有检测表达CD56 (30.]。缺乏表达CD56实施诊断困难,经常用于识别NK细胞表型的标准通常依靠CD56的积极性。此外,NK细胞肿瘤有时被错误地归类为T细胞肿瘤在BM和组织切片,NK细胞经常有εCD3链在细胞质中,因此,他们会积极CD3在免疫组织化学染色石蜡部分(31日]。

肿瘤NK细胞几乎总是EBV潜伏性感染,从而表达了EBER-1 EBER-2, EBV核抗原1,通常,潜伏膜蛋白1和2,检测组织切片原位杂交、免疫组织化学,分别。如报道,高水平的EBV DNA复制通常发现血液中(11),随着时间的推移和病毒载量可以接着使用定量PCR检测,如前所述的淋巴增殖性疾病具有重要的意义[32]。总的来说,EBV感染记录ANKL病例的85%以上。

目前,基因异常具体ENKTL和ANKL尚未确定,虽然复杂的染色体异常发生在大部分情况下(33]。在染色体杂合性丢失6问,13问11问,和17 p是频繁的34),反复删除在目标区域6 q21-25[6问35]。因此,多种基因的影响,往往由于基因缺失、突变,或甲基化,包括肿瘤抑制基因和致癌基因(36]。一个基于阵列比较基因组杂交的研究表明,基因异常地观察到ANKL,其中包括7 p15.1-p22.3损失和17 p13.1并获得1 q,不同于那些ENKTL [37]。复杂核型异常中发现我们的病人中,遗传物质的获得染色体17 p13和19个问题等臂染色体7问可能会影响基因被认为与多种人类癌症。例如,基因位于17 p13.1包括编纂的极光激酶B (AURKB) centrosome-associated激酶,起着重要的作用作为染色体分离和胞质分裂的监管,以及对肿瘤蛋白质p53,导致细胞受损DNA的蛋白质逮捕在细胞周期G1期(TP53)。删除在TP53肿瘤抑制基因,经常发现在肿瘤NK细胞和与更先进的疾病有关,建议第二个致癌事件而不是触发机制(38]。此外,基因位于19个问题是伯灵顿和BCL3细胞凋亡相关基因(39),基因参与细胞周期蛋白,细胞周期进展,编纂等CCNE1编纂,基因转录因子,如FOSB(40)等(41]。最后,等臂染色体7问,主要的细胞遗传学异常hepatosplenicγ/δT细胞淋巴瘤,其中TCRB基因位于7 q35受到影响,也是先前描述的2例ENKTL [42]。

虽然提出了一些处理算法ENKTL和ANKL43),没有治疗,一致公认的方法(44,45]。标准蒽环类模式如切(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松)已知是无效的,因为与多药耐药性相关的蛋白质的表达(46,47]。L-Asparaginase、依托泊苷和甲氨蝶呤的基础模式,如微笑疗法(类固醇,甲氨蝶呤、异环磷酰胺、L-Asparaginase和依托泊苷),取得了可喜的成果(48,49),第二阶段研究评估的有效性L-asparaginase协会,甲氨蝶呤和地塞米松复发和/或耐火ENKTL最近已经完成(50]。

这个病人是耐火材料GEM-P,吉西他滨和cisplatin-based模式之前测试周边T细胞淋巴瘤患者,与令人鼓舞的结果和可接受的毒性8]。一种观察回顾性研究在使用吉西他滨/耐火材料预处理ENKTL最近完成,但到目前为止的结果尚未公布51];现在另外两个随机对照多中心临床试验的疗效评估DDGP(吉西他滨,pegaspargase、顺铂和地塞米松)方案ENKTL患者(52,53]。的角色NK细胞的干细胞移植治疗肿瘤研究回顾性的NK细胞肿瘤研究小组;结果表明可能的有益效果,但移植的标准没有统一接受(54]。调查在未来治疗进展和可能的目标包括生存素(55,56)和AURKA(极光激酶A)和Notch 1(切口同系物1)致癌途径(57];调制的基因表达与hypomethylating代理(58),immunoconjugates anti-CD56单克隆抗体(59),和小管聚合抑制剂(42其他的可能性。

总之,ANKL及其临床罕见的攻击性限制我们的能力标准化诊断和临床管理的程序和应努力鼓励多机构注册和临床试验。CD56-negative案例实施诊断困难,在正确诊断只有immunophenotype肿瘤细胞的详尽研究。

伦理批准

所有的研究,根据患者知情同意后,作为例行程序的一部分,为疾病的诊断和分期和所有数据在本文获得的回顾性分析。

同意

书面知情同意了从病人的近亲发表的病例报告和任何附带的图片。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

作者的贡献

m·利马导致流式细胞仪数据分析和解释,文献综述,写手稿,评论,和最终批准;m . Guerreiro耐心观察和治疗,导致采集的临床和实验的数据,和手稿写;美国丰了流式细胞术DNA研究和NK细胞immunophenotyping;a·h·桑托斯导致流式细胞术NK细胞immunophenotyping;m . j . tel和c品牌造成了流式细胞术immunophenotyping;e·塞卡导致组织学;p·戈梅斯导致染色体组型;f·普林西比和手稿评论导致耐心观察和治疗。所有作者阅读和批准最终的手稿。

确认

从参与机构获得资金。作者由于由于其他部门的医生和实验室技术员血液学和病理学Centro de Sao Hospitalar若昂和Centro Hospitalar波尔图,为支持和协作有关诊断和病人护理。

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