轻链逃脱3例:多发性骨髓瘤Intraclonal异质性的证据从一个机构在波兰

文摘

我们报告三例轻链逃脱(特性)在波兰的一个机构,包括一个有趣的案例biclonal单克隆丙种球蛋白病待定的意义(开战)满意的标准发展为轻链多发性骨髓瘤(LCMM)的快速增长血清游离轻链(方法)的水平,类固醇治疗后并发颞动脉炎和风湿性多肌痛(PMR)。讨论的三个案例中,疾病的发展,轻链逃避与快速和严重肾功能损害有关,高亮提示这样的免费检测的必要性光chain-only生产克隆,以防止可能的发展不可逆转的终末器官损害。有趣的是,监控这三个病人的血清游离轻链分析(被)和回顾重/轻链分析(HLC)发现这克隆进化前临床复发,表明这些化验代表重要的额外的工具更准确监测的多发性骨髓瘤患者。

1。介绍

多发性骨髓瘤(MM)的特点是生产单克隆蛋白可能是一个完整的免疫球蛋白,游离轻链(方法),或没有。MM之前几乎总是癌变前的疾病称为单克隆丙种球蛋白病待定的意义(开战),一个偶然的实验室还发现的特点是生产单克隆蛋白(1,2]。开战可能进化到毫米或其他B细胞淋巴增殖性疾病,这种发展被认为是由于收购相关的基因突变的肿瘤细胞克隆和骨髓微环境的变化(3,4]。最初这种转变从开战到毫米被认为发生在线性方式;然而新出现的证据表明,疾病演化遵循Darwinian-like分支流程导致多个克隆出席MM诊断(5,6]。Ayliffe等人的研究发现双种群的存在比例的MM患者的骨髓,在骨髓浆细胞(BMPCs)产生单克隆方法或完整的免疫球蛋白,表明分离克隆的存在(7]。MM intraclonal异质性的发现表明,血清学分析可以作为代理标记骨髓肿瘤细胞群(7,8]。

Intraclonal异质性可能会影响对治疗的反应,包括疾病进展和复发,作为独立的克隆可能有不同的反应动力学治疗导致克隆主导地位的变化(9]。这样克隆改变在1971年首次被霍布斯在第一次MRC骨髓瘤审判。他报告说,5%的完整的免疫球蛋白MM患者复发只有本周氏蛋白尿。所谓本周氏逃跑,现在通常被称为轻链逃脱(特性)10- - - - - -12),定义为增加单克隆方法没有增加相应的单克隆免疫球蛋白。在最近的MRC骨髓瘤试验,如冰的发病率为6.5%,免疫球蛋白为19.9%,IgA [10]。

在这里,我们报告三例:观察到一个机构在波兰:2毫米病人和一种罕见biclonal开战。这些情况下强调服务的重要性,利用敏感监视工具能够检测克隆变化在早期为了让治疗干预旨在防止不可逆的终末器官损害。

2。案例展示

2.1。案例1

一名71岁的妇女被送往医院,诊断为高血压和冠状动脉疾病;常规血液学的调查发现了一个免疫球蛋白单克隆蛋白(SPE: 3.9 g / L)和单克隆被被浓度316 mg / L;被比0.07)。回顾HLC分析识别异常HLC比率(免疫球蛋白/免疫球蛋白HLC比率;4.75)。骨髓活组织检查显示3%单克隆浆细胞浸润;骨头调查-骨质溶解和血红蛋白,钙和肌酐水平都是正常的。病人被诊断为biclonal开战(低/中度风险)和由SPE每年随访,依照IMWG指南(图1(一)和表1)。一年以下诊断、免疫球蛋白单克隆蛋白浓度稳定,但相比之下,dFLC(涉及FLC-uninvolved方法浓度增加到452.9 mg / L。五个月后,病人被诊断为颞动脉炎和风湿性多肌痛(PMR)和口服甲强龙治疗11个月。类固醇治疗解决了PMR,巧合的是,减少免疫球蛋白引起的浓度(跟踪数量被机上娱乐系统)和正常化被比(0.55)和免疫球蛋白/免疫球蛋白HLC比率(1.34)。甾体治疗一年后,而免疫球蛋白单克隆蛋白浓度保持稳定(跟踪通过演练,正常的免疫球蛋白/免疫球蛋白HLC比率)和病人保持无症状,dFLC水平增加到1052 mg / L (被比率:0.008),表明的再度出现方法克隆。四个月后,患者有严重肾功能损害进展症状疾病(肌酐6.19 mg / dL;表皮生长因子受体7.03 mL / min / 1.73米²),贫血(Hb 9.0 g / dL),和70%克隆骨髓浆细胞和dFLC浓度进一步增加到9726 mg / L。然而,免疫球蛋白单克隆蛋白不再被机上娱乐系统和免疫球蛋白/免疫球蛋白HLC比率保持在正常范围内,表明biclonal开战已经发展到一个轻链多发性骨髓瘤。

2.2。案例2

一个62岁的女人出现贫血(血红蛋白;9.2 g / dL) 2011年3月,我被诊断出患有阶段oligosecretory免疫球蛋白毫米(SPE;7.4 g / L,被:47.3 mg / L,/被比5.9)。在这个时候,没有uBJP被尿蛋白电泳(UPE)尽管骨髓活检确定50%参与了单克隆限制浆细胞。的免疫球蛋白/免疫球蛋白HLC比异常(6.85)。与SPE病人连续监控,immunofixation电泳(款项),和被她的疾病(图1 (b)和表1)。她最初是用环磷酰胺治疗、萨力多胺和地塞米松(CTD),尽管这种治疗停止3周期后由于副作用(转氨酶增加)。温盐深仪治疗导致类似的免疫球蛋白下降单克隆蛋白和dFLC浓度(59%和52%,resp)。随后,她对待8血液病中的作用周期、阿霉素和地塞米松(PAD)。虽然免疫球蛋白单克隆蛋白浓度下降了73%,2 g / L,最初dFLC浓度下降但最终增加到274 mg / L。在自体干细胞移植(ASCT)、免疫球蛋白单克隆蛋白仍被SPE (3.2 g / L)和dFLC水平下降了80% (dFLC 54.2 mg / L;/被比4.3)。八个月后,只有微量的免疫球蛋白单克隆蛋白是探测到款项(正常免疫球蛋白/免疫球蛋白HLC比率)。然而,dFLC浓度增加到326 mg / L (/被比26.5),显示的结果方法生产克隆。六个月后,她被诊断患有进行性疾病和严重肾功能损害(eGFR MDRD;8.73 mL / min / 1.73米²)。此时,dFLC水平达到峰值2665 mg / L而免疫球蛋白单克隆蛋白保持稳定(跟踪数量检测到机上娱乐系统;正常的免疫球蛋白/免疫球蛋白HLC比率)。

2.3。案例3

一个70岁的老人,我们学院和肋骨骨折,是调查和诊断出患有II期IgA毫米(SPE: 16 g / L,被:3440 mg / L;/被比558)骨髓浆细胞克隆为17%。病人的特征描述在表1。与SPE病人连续监控,人生,总IgA(由于地区迁移的单克隆蛋白)和被。回顾HLC分析显示异常IgA/ IgAHLC比率在这仍然异常诊断(24.2)和在病人的疾病(图1 (c))。病人治疗最初与长春新碱、阿霉素和地塞米松(和监督;6周期),取得了公关。2011年3月,病人接受5周期的连续油管和实现VGPR (SPE -,机上娱乐系统积极,正常IgA总浓度,dFLC 24 mg / L;/被比3.5)。由于心脏萨力多胺的副作用,病人随后只接受CD。2012年3月至2012年7月,病人仅由SPE监控,在此期间IgA单克隆蛋白保持稳定(数据没有显示)。2012年9月,骨质溶解的过程是指出在SPE和总IgA的测量是不提供信息的,从24.5 mg / L dFLC水平增加到821 mg / L (/被比103.5)。的溶骨的病变与2000 cGy / t,辐照导致稳定的疾病。然而,2013年3月,再次dFLC水平增加(dFLC 938 mg / L,/被比157.9)表明进步疾病和1个月后,而IgA单克隆蛋白保持稳定,发展的骨骼疾病被发现。治疗血液病中的作用4周期、环磷酰胺和地塞米松(VCD)发起和患者取得了VGPR (IgA跟踪的机上娱乐系统,正常总IgA浓度和> dFLC减少90%)。VCD中断是由于严重的神经病变和治疗疱疹病毒感染。然后他仍然没有治疗,直到2014年1月临床复发,特点是肾功能损害和血钙过多。在这个时候,IgA单克隆蛋白保持稳定(跟踪数量的机上娱乐系统,正常总浓度IgA)但是dFLC增加到5404 mg / L,表明复发的方法生产克隆。

3所示。讨论

疾病进展从开战到毫米现在认为是Darwinian-like进化的结果导致多个克隆存在MM诊断,可能产生不同单克隆蛋白。这里给出的案例表明,疾病进展和复发可能与选择性方法产生克隆的产物。开战的病人(案例)两个独立的克隆出席诊断,一个生产单克隆免疫球蛋白和另一个单克隆方法。随着时间的推移,合并后的选择性压力由骨髓微环境和类固醇治疗PMR导致方法生产克隆成为占主导地位,导致LCMM的发展。同样,两毫米的情况下强调选择压力的治疗(与微环境的压力)导致更激进的方法生产克隆的产物。

在这项研究中,所有3例复发与肾功能损害。这个结果与之前的研究一致,报告如冰逃脱(50%的患者肾功能损害12]。作为肾功能损害与重要的发病率和死亡率,早期识别特性是很重要的。有趣的是,在这项研究中我们发现,两三个案例的增加被浓度在临床复发(114和187天),强调连续监测的临床效益不仅MM患者还开战被确保患者疾病复发或进展的早期识别、防止终末器官的损伤不可逆转的发展。支持,Brioli等人的研究报道,患者复发被参与(如冰或与增加完整的免疫球蛋白)明显缩短总体存活率相比病人复发没有被组件(10]。

值得注意的是,在情况这里介绍,甾族的PMR治疗一年后,患者被高度异常比例(0.008;参与/冷漠比率= 125)尽管他们仍无症状。最近更新IMWG多发性骨髓瘤的定义标准不再需要一个病人显示症状的终末器官损害的存在一个或多个生物标志物的恶性肿瘤(加上至少10%克隆骨髓浆细胞/活检证实的骨或骨髓浆细胞瘤),其中一个是被涉及/冷漠比100年(13]。因此,这些更新标准骨髓瘤定义一直在影响病人描述的情况监测,观察到被涉及/冷漠比率增加到125,人们很容易推测,这可能促使进一步调查寻找发展为骨髓瘤的证据。重要的是,这是一些病人有症状的疾病开发,前4个月,如果发展为无症状的骨髓瘤已经证实,这可能允许早期治疗干预,防止严重的肾功能损害患者最终获得。

IMWG指南建议,oligosecretory MM患者(< 10 g / L或< 200毫克/ 24 h m蛋白),响应应由被评估,如果涉及方法(iFLC)≥100 mg / L (14]。以防(SPE 7.4 g / L m蛋白,uBJP负),iFLC浓度为47.3 mg / L,因此IMWG指南推荐BMPCs患者监测等。然而,这种情况下凸显出被分析仍然是一个有价值的监测工具即使iFLC低于100 mg / L dFLC确定疾病进展的增加6个月前肾功能损害的发展。此外,本例中突出了HLC分析可以使用与被监控M-Ig生产克隆oligosecretory疾病。这是由许多其他研究已经表明,HLC化验可以用来准确地监控oligosecretory患者(15- - - - - -17),尤其是iFLC < 100 mg / L (17]。

IgA单克隆蛋白内的迁移地区SPE难以识别和/或准确地量化由于comigration与其他血清蛋白质(如转铁蛋白和补充蛋白质)。尽管使用浊度的/比浊免疫球蛋白量化与电泳IMWG指南推荐的,当总IgA测量属于正常范围,目前还不清楚如果单克隆蛋白仍然存在18]。这是说明了情况这里介绍,总IgA测量边缘正常在病人的疾病过程,因此不提供信息的。然而,HLC比率仍然异常在病人的疾病过程表明单克隆IgA的存在生产克隆保持稳定,不响应任何治疗。HLC比之前的研究已经证实是单克隆的精确测量和有用的在MM患者的监测16,19]。此外,最近的一项研究从Katzmann和他的同事们得出的结论是,IgA HLC分析可以用来代替SPE,人生,总IgA量化监控地区迁移IgA单克隆蛋白,案件的情况这里介绍(20.]。

总之,这里给出的情况下突出的重要性,能够监控克隆进化的多发性骨髓瘤的疾病,尤其是在疾病进展的形式特性会导致快速和不可逆转的终末器官损伤,可能是可以预防的,如果可以早期发现疾病进展。为此,结合使用监控工具更敏感,如使用被和HLC化验在一起,可能满足这一要求,允许密切监视的多发性骨髓瘤患者。

利益冲突

k . Endean博士是一名员工的结合位点集团有限公司所有其他作者声明没有利益冲突有关的出版。

承认

Hevylite包重/轻链分析被绑定网站集团有限公司捐赠。

引用

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