成功Bosutinib经验在一个老年急性淋巴细胞白血病患者疑似中枢神经系统参与从慢性骨髓性白血病

文摘

管理爆炸阶段慢性粒细胞白血病(CML)是具有挑战性的,因为有限的数据可用于老年病人。中枢神经系统(CNS)的参与会增加不良预后的风险。在这里,我们报告一位上了年纪的爆炸阶段CML患者疑似与bosutinib成功治疗中枢神经系统的参与。

1。介绍

酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)创建了一个新的范式在慢性粒细胞白血病(CML)治疗。总之,TKIs抑制bcr - abl费城染色体阳性患者的癌基因蛋白(Ph值+)CML和急性淋巴细胞白血病(ALL)1]。Ph值+染色体检测在CML病例的95%,而这是在5 - 49%的病例中发现(2]。

Bosutinib(滑雪- 606),一个双重SRC和ABL抑制剂,与伊马替尼因为它最低限度抑制装备和血小板源生长因子受体(PDGFR) [3]。bosutinib的功效一直在阶段1和2所示试验后所有CML阶段只有伊马替尼治疗或与伊马替尼+ nilotinib或达沙替尼(4]。在第三阶段比拉(在新诊断CML Bosutinib疗效和安全性)试验,Bosutinib患者不能达到主要终点,这是展示优势伊马替尼在实现完整的细胞遗传学反应12个月的治疗。Bosutinib实现细胞遗传学和分子反应更快比伊马替尼;然而,存活率没有显著不同。等级3 - 4 myelosuppression报道bosutinib时利用作为一线治疗(血小板减少14%,中性粒细胞减少11%,贫血6%)(5]。

治疗淋巴爆炸阶段,包括20 - 30%的爆炸阶段CML情况下,此后一直挑战vincristine-prednisolone基础疗法最早于1970年研制成功(6]。爆炸阶段进展发病率在CML情况下从20%下降1 - 1.5% TKI治疗后介绍了(7]。中枢神经系统(CNS)参与经常被观察到在Ph值+所有和CML再结晶的危机情况下(8]。在CML,可以检测各种染色体异常在2 - 17%的Ph-cells [9]。

治疗老年患者仍然是一个难题;到目前为止,非常有限的数据是可用的。在老年患者使用TKIs前期Ph值+所有,生存和复发存活率显著提高(66%,43%,58%和11%在1年,职责。)(10]。诱导化疗不同的死亡率(0%到42%)由于感染和毒性11]。在两个研究中,30%到43%的患者年龄超过60岁,18%到22%的年轻患者相比,有2个或更多的性能状态(12]。综合管理,有必要确定适合和不适合患者的治疗决策11]。

在此,我们报告一个病人被诊断为CML慢性期患者进展到爆炸阶段与伊马替尼治疗后,达沙替尼,nilotinib。爆炸阶段CML与bosutinib成功治疗。

2。情况下

一个72岁男性病人,在2006年,白细胞增多和肝脾肿大。一个完整的血细胞分析表明,白细胞计数/ L,血红蛋白为10.4 g / dL,血小板计数/ L。外周血涂片显示中性粒细胞的数量33%,6%的成髓细胞,6%早幼粒细胞,中幼粒细胞4%,15%晚幼粒细胞、淋巴细胞6%,6%单核细胞、嗜酸性粒细胞嗜碱粒细胞5%,和4%。与骨髓分析显示肾小球内重要的成髓细胞骨髓增生和3%。没有额外染色体异常除了t (9; 22) (q34; q11)。病人被诊断为慢性阶段CML索高得分(1.21)。他最初接受伊马替尼400毫克/天;然而,剂量增加到800毫克/天12个月后,因为细胞遗传学分析表明Ph%。经过2年的药物具有良好的依从性(2008年),一个主要的分子响应(MMR)没有实现;因此,达沙替尼100毫克/天就开始了。病人实现一个完整的细胞遗传学反应(CCyR)在6月和12月MMR。达沙替尼剂量减少到70毫克/天然后50毫克/天三年级后发现血小板减少。病人的治疗改为400毫克nilotinib /一天两次,因为他失去了MMR和完整的细胞遗传学反应nilotinib启动后的两年。的突变分析bcr - abl1激酶结构域是负面的。他取得了CCyR的第六个月与nilotinib MMR的十二月。

2013年12月,病人出现疲劳和减肥。他的血像结果如下:白细胞/ L, 14.6 g Hb / dL,血小板/ L。骨髓活组织检查符合42%爆炸广泛正与负,PAX5, CD10和部分积极与CD34解决B细胞淋巴细胞白血病(B)渗透(图1)。核型是45,XY 7 t (9; 22) (q34; q11.2)在19/19中期骨髓的文化。他的表演状态较差。因为他有进步在伊马替尼,达沙替尼,nilotinib,我们决定发起bosutinib治疗。预处理和10毫克强的松/ m²7天开始,40毫克强的松/ m²/天,嘴里继续从第一天到45天。500毫克/天的bosutinib从第一天开始。CNS预防进行了六次,15毫克甲氨蝶呤,40毫克ARA-C和4毫克地塞米松每周服用两次。在第30天,病人入院诊断为肺炎和全血细胞减少症。控制骨髓活检显示,所有病情有所缓解。Myelosuppression-related全血细胞减少症是bosutinib发达的副作用。暂时停止治疗两周后恢复bosutinib减少剂量500毫克每隔一天。与此同时,病人出现了抑郁症状和缺乏食欲在40天开始。颅著显示大脑和小脑萎缩以及对比在斜坡(中枢神经系统的参与)(数据2(一个),3(一个),4(一))。流仪和细胞遗传学分析脑脊液显示正常。放射治疗是服用剂量的200 cGy /天10天,甲氨蝶呤和ARA-C鞘内化疗管理六次,每周两次,因涉嫌中枢神经系统的参与。斜坡参与消失在随访期间(数字2 (b),3 (b),4 (b))。病人不能容忍甲氨蝶呤/长春新碱维持治疗。我们继续用500毫克每隔一天bosutinib和随访3日,6日,12个月。在14月随访,他一个完整的血液反应,和他的骨髓还在缓解。

3所示。讨论

TKIs的时代之前,美国血液学会(灰)推荐管理CML与常规化疗,IFN-alpha,同种异体干细胞移植(1998年13]。欧洲白血病网络(ELN)提出400毫克作为一线治疗伊马替尼/天2006指南(14]。我们开始治疗推荐和增加剂量来达到一个目标的反应。在2009年的民族解放军的指导方针,进行二线治疗建议用二线TKIs (nilotinib或达沙替尼)。此外,同种异体干细胞移植被推荐用于耐火材料/再结晶的或加速期患者(15]。我们先达沙替尼治疗,然后转向nilotinib为我们的病人。

诊断后5年,我们的病人的CML转换为B细胞。在再结晶的转换发病机理,细胞逃避酪氨酸激酶抑制获得生长优势,这是主要问题,已经证明了这种疾病(16]。三倍体8,等臂染色体(q) 17日,三倍体19,称21三体综合症,三倍体17,和删除7细胞遗传学异常,已报告负责再结晶的相位变换(17,18]。三倍体8,三倍体10,我和q(17)在骨髓中发现再结晶的危机情况下,这是类似于我们的例子中,如染色体7是常见的淋巴再结晶的危机期间(17]。伊马替尼治疗下,Kovitz等人报道二次骨髓增生异常综合征、急性骨髓性白血病,和所有17个病人;然而,染色体7是最常见的染色体异常报告(9]。21岁的272名患者(8%)接受伊马替尼治疗,某些染色体异常发达,包括三倍体8,染色体5或7,20 q -19]。

再结晶的治疗仍然是具有挑战性的阶段,和中位数生存之后再结晶的阶段诊断从7到11个月不等。再结晶的危机可以通过减少肿瘤负荷管理通过与TKIs (bcr - abl消除16]。Vignetti等人报道,在使用GIMEMA LAL0201-B协议,伊马替尼和类固醇诱导治疗在老年病人改善生存多达20个月以最小的毒性。缓解率、生存率和无病生存率被报道为100%,74%,48%,1年(20.]。因为我们的病人表现不佳状态,毒性是将高更密集的诱导治疗,我们修改了协议与bosutinib因为伊马替尼,达沙替尼,nilotinib耐火度在我们的病人。Bosutinib有可比性的影响达沙替尼在CML nilotinib和(21]。134名病人系列(63加速阶段,48再结晶的阶段,和23),完成血液反应实现61%的肿瘤是在加速阶段和3%的人在再结晶的阶段,而完全细胞遗传学反应被发现在33%的加速阶段和29%的再结晶的阶段与bosutinib病例。这些反应都维持在67%的加速阶段情况下超过一年;然而,反应不耐用在再结晶的阶段情况下(22,23]。

治疗30天,我们的病人患肺炎的几率在pancytopenic设置。Bosutinib通常耐受良好,只有轻微的胃肠道不良事件发生(24]。Kantarjian等人的安全评估570年Bosutinib病人和显示,42%血小板减少症(等级3 - 4 30%),28%的贫血(等级3 - 4 14%),和19%的中性粒细胞减少(14%等级3 - 4)。Myelosuppression发生后22天的启动和持续的平均14天(范围:1 - 1373天)。Myelosuppression主要是检测前病人治疗。这myelosuppression修改控制不同的治疗,其中包括46%暂时停止治疗,剂量减少32%,10%在生长因子的支持,1%与输血需求。不幸的是,7%的患者停止治疗,因为严重的myelosuppression [25,26]。

中枢神经系统的参与应该考虑在所有情况下淋巴再结晶的阶段。短期反应可以实现并发囊内的阿糖胞苷和Mtx与放射治疗(27]。达沙替尼在中枢神经系统参与的优势,与伊马替尼相比,由于其SRC / bcr - abl TK抑制能力和其血脑屏障穿透(28]。虽然并没有报道,展示了bosutinib的功效在中枢神经系统的参与,我们怀疑后继续治疗中枢神经系统参与决定,因为他已经对其他TKIs。

爆炸阶段CML是一项具有挑战性的情况由于缺乏治疗方案及其长期反应率低。这是第一个在文学展示的效果bosutinib在CML爆炸阶段作为一个年长的诱导治疗病人。第三代TKI Bosutinib,可以替代代理老年blastic-phase CML患者耐受性高,增加了生存。如果发现bosutinib在中枢神经系统参与是有效的,它应该作进一步的调查。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

引用

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