肺部并发症Azanucleoside治疗骨髓增生异常综合征患者,急性髓系白血病

文摘

我们的主要目的是识别潜在的危险因素和临床结果azanucleoside诱导肺并发症患者的骨髓增生异常综合征(MDS)和急性髓系白血病(AML)。我们报告一个89岁的女性与MDS派生AML发达易疲劳性,血氧不足,双肺浸润间质性肺病指示后11 azanucleoside周期。此外,我们描述一群六MDS患者发热、咳嗽、呼吸困难,肺浸润在早期的时间点azanucleoside治疗。早期和晚期出现肺部表现显示不同的致病机制。短暂azanucleoside停药和类固醇导致迅速改善症状。

1。介绍

骨髓增生异常综合征(MDS)是一种免疫和epigenetically异构疾病特点是发育不良的造血和倾向AML变换(1]。解除免疫导致myelosuppressive细胞因子异常环境和骨髓衰竭通常观察到低风险的MDS,而高风险的疾病与白血病的高速率转换和扩大免疫抑制T细胞在发展。自身免疫在大约10 - 20%的患者(2),肺部表现代表不同寻常的表现。机制与自身免疫有关,MDS发病机制在很大程度上是未知的。高危患者的疾病,hypomethylating代理如阿扎胞苷(阿扎,Vidaza, Celgene公司)和decitabine (DAC, Dacogen Janssen)提供生存受益。尽管发病率低副作用,azanucleosides诱导肺并发症代表治疗优化的限制因素。闭塞性细支气管炎组织肺炎(BOOP)()和特发性肺纤维化(IPF)是罕见的非感染性并发症患者中观察到azanucleosides人出现发烧、呼吸困难、咳嗽。洞察潜在的临床、影像学、免疫学机制azanucleoside诱导肺损伤,我们提出一个89岁的女性发展IPF 11 DAC的周期之后,我们回顾了英语文学MDS和AML患者非感染性肺并发症而接受表观遗传治疗。

2。患者和方法

除了我们的病人,我们回顾了15 MDS (BOOP)情况下呈现/ IPF在azanucleoside治疗。6例不完整的临床特征排除导致额外的患者(3- - - - - -8]。在我们7例的群体,我们评估症状出现的时间、年龄,性别、影像学、组织病理学发现,细胞遗传学和临床结果。当可用时,实验室数据包括安娜,pci ANCA抗体,红细胞沉降率(ESR)、c反应蛋白(CRP)记录。

3所示。病例报告

一个89岁女性出现全血细胞减少症。她的白细胞是7800 /μ1750 / L,非国大μL,绝对淋巴细胞计数(ALC) 1250 /μ血红蛋白7.8 g / dL L, 579000 /血小板计数μl .外围涂片显示,15%白血病与高核/ cytoplasmatic比率(数据爆炸1(一)- - - - - -1 (b))。她的骨髓中50%有核细胞表达髓过氧化酶(MPO), CD177、CD33。重要的红细胞和粒细胞发育不良建议AML myelodysplasia-related变化。标准G-band核型分析揭示了54岁的XX, + 1,德尔(5)(q15q33), + 6, + 8 + i (11) (q10), + 13 + 14 + 20 + 22[17] / 54岁,同上的,德尔(5 q) +德尔(5)t(5、19)(最喜欢,q13.1)−我(11)(q10),德尔(19)(q13.1) [3)符合复杂超二倍体的染色体组型。鱼分析显示5问,三倍体染色体8,删除20问,和三倍体11 88%,85%,91%,和10%的核,分别。下一代测序显示TP53 c。817 > C (p.R273G)突变的外显子8。DAC 20毫克/米²静脉注射5天每28天周期开始。一个预处理胸部CT正常(图2(一个))。病人取得进步trilineage反应周期4。周期11后,她出现气短、易疲劳性和血氧不足。她听诊发现bibasilar发出爆裂声。后续胸部CT胸膜下强调双边毛玻璃混浊,微妙的早期形成蜂窝状后对肺基地,和增加肺间质标记双边(数字2 (b)和2 (c))。此外,增加观察支气管壁厚(图2 (d))。她的血培养,尿液军团菌和链球菌抗原呈阴性。ESR、CRP是63毫米/小时和0.68 mg / dL,分别。她的自身免疫性面板显示安娜和p-ANCA抗体阳性滴度1:40 - 1:160。她的sci - 70抗体是阴性。外周血immunophenotypic绝对CD4 +分析显示正常FOXP3 +(亚)、CD4 +和CD8 + T细胞CD4减少:CD8比率。CD4 +和CD8 + T细胞车厢证明增加激活状态。病人开始每天在20毫克口服强的松。她呼吸困难,氧依赖性和肺浸润逐步解决治疗8周后(图2 (e))。到目前为止,26个DAC已交付周期没有额外的并发症。

4所示。结果

4.1。病人的特点

如表中所描绘的一样1病人的年龄中位数为71年(范围,56 - 89)。5/7(71%)的男性患者。从文献回顾所有的病人被诊断为MDS和发达(BOOP)射线的建议/ IPF azanucleoside时。开始后的呼吸道症状,广谱抗生素是开始;然而,传染病病原学没有发现导致抗生素deescalation进步。症状是可用在所有患者发热、呼吸困难和/或干咳观察到5/7(71%)的患者。在所有情况下,治疗类固醇和azanucleoside停药导致迅速改善症状。

4.2。肺部并发症的特点

症状观察治疗中值为1周期内。放射学,两国间质浸润扩散在5/7(71%)的情况下被观察到。如表所示1病理学是记录在3/7的情况下,显示弥漫性肺泡炎蜂窝,支气管肉芽肿性模式,intra-alveolar炎症和坏死的病灶部位,纤维组织发现可用的活检患者是很常见的。

4.3。MDS的特点

2008分类是谁在代表RAEB-1 5/7例(2例),RAEB-2, MDS派生AML, t-MDS, 1例(表吗1)。核型异常是在4/7的患者报告包括3例窝藏复杂的细胞遗传学。症状发作的时候,中性粒细胞、淋巴细胞和血小板计数是690(范围90 - 4300 /μL)、895(范围490 - 1790 /μL), 175000(范围12000 - 617000 /μL),分别。经历早期患者出现肺部并发症,平均国民大会是630(范围90 - 4300 /μL)。

5。讨论

替代疗法对老年高危MDS患者与治疗AML是有限的成功受到药物引起的并发症。azanucleoside诱发肺部并发症的发生率是未知的。我们的报告是第一个在描述azanucleoside诱导肺损伤的发病后期,这与先前报道的病例最多。发烧,咳嗽,呼吸困难应该及时详细调查,特别是如果没有检测到传染性病因。(BOOP)相关肺损伤的重要机制/ IPF包括过度增加中性粒细胞弹性蛋白酶导致增加胶原蛋白含量和纤维化的变化(9]。在我们的研究人群中,较低的平均非国大,描述在大多数患者的早期发病症状,建议直接药物组织损伤,而不是由中性粒细胞炎症性产品的发布。广泛发育异常的hypogranular中性粒细胞可能使这些细胞不能在初始azanucleoside曝光功能脱粒。然而,我们晚发病情况,与成功的改善血液和正常的亚群,表明疾病缓解期肺损伤的可能机制合成从健壮的免疫重建。免疫的证据管制给CD4记忆扭曲和CD4 / CD8比值降低,激活状态的特点,可能会促进容许线索(BOOP)为/ IPF。这是由自身免疫与她的建议积极的安娜和P-ANCA抗体。类似的T细胞激活配置文件中所描述的低风险MDS患者autoreactive破坏性效应T细胞对免疫抑制治疗(10]。BOOP / IPF原始成绩后血液反应将与淋巴细胞反应逐渐转变,增加T细胞克隆的频率。类似于我们的例子中,Kotsianidis等人建议azacytidine可以诱导自身免疫增强作用导致MDS患者(结节病恶化11]。作者报道,相同在活的有机体内正γ细胞内染色明显增强28天后azacytidine曝光。这个观察强调azanucleosides构成染色质配置允许增加细胞因子过度,不仅促进肿瘤控制,也可能间接正常组织损伤。此外,azacytidine推广成功的造血作用可能导致肺实质功能为诱导中性粒细胞与潜在的伤害。我们的病人良好的结果表明azanucleoside诱导抗肿瘤免疫增强可能导致漏洞(BOOP)晚发型/ IPF。Sekhri等人证明,有趣的是,在患者ILD源于azacytidine治疗,过渡从azacytidine decitabine允许不仅疗法延续,也决议ILD的表现(6]。尽管作者表明肺损伤可能是由于药物引起的类型我拼贴合成6),也有可能不同的免疫重建模式这两种药物可能占这个观察。我们的研究的局限性包括缺乏病理(BOOP)确认/ IPF患者。此外,同样的病人,尽管建议管制免疫力,缺乏功能性T细胞研究限制我们的能力来分配在肺组织损伤的直接细胞毒性的作用。

总之,我们的研究表明一个时间(BOOP)演讲/ IPF的上下文中azanucleosides疗法,可符合2不同的潜在机制。仔细评估患者治疗期间出现非感染性发热呼吸道症状azanucleosides (BOOP)应包括调查潜在/ IPF。肺损伤机制与表观遗传治疗应该调查,特别是潜在的背景下无特征的免疫和表观遗传机制。

利益冲突

曼努埃尔•莫利纳维兹Yellapragada,玛莎mim项目,埃菲拉赫曼,Gustavo Rivero报告没有相关的利益冲突。

引用

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