易位(6;15)(12;最喜欢):一种新的突变患者Therapy-Related骨髓增生异常综合征

文摘

大多数骨髓增生异常综合征(MDS)目前的损失或收益的不常显示易位染色体材料和一个唯一的异常。此外,某些易位MDS中常见的,但据我们所知,t(6; 15)的存在没有被报道在MDS,特别是therapy-related MDS (t-MDS)病例。t-MDS患者,一群异类干细胞相关疾病产生的细胞毒性的潜在并发症和/或放射治疗,通常预后差比新创MDS。我们提出一个独特的病人最初出现急性骨髓性白血病(AML)和正常核型- itd NPM1突变。病人成功地接受化疗和自体骨髓移植,但随后开发了一种新的- itd - t-MDS独特的易位,t(6; 15)(12;最喜欢),移植后三年。据我们所知,这独特的鞋底易位从未报道MDS或者t-MDS给她成功的对治疗的反应和缓解,这种易位可能有预后价值的存在。

1。案例展示

51岁女性有一个初步的诊断急性髓系白血病与正常细胞遗传学(46,XX)和- itd NPM1基因突变,她取得完全缓解后的管理与阿糖胞苷诱导化疗之后,整合和自体造血干细胞移植(HSCT)。三年后她最初的诊断,提出新的血球减少(白细胞减少和血小板减少症)。后续评估骨髓表明结果符合骨髓增生异常综合征(MDS),鉴于之前的历史,这种新的MDS是最好的特点/世界卫生组织(世卫组织)2008标准therapy-related骨髓增生异常综合征(t-MDS)。骨髓细胞遗传学的研究结果从一个显示一个新的细胞遗传学异常的t(6; 15)(12;最喜欢)有不同的分子签名相比,病人的最初的急性髓系白血病(- itd NPM1突变和负)。独特的细胞遗传学和分子概要文件符合新的t-MDS(与病人的AML)无关。此后阿扎胞苷的病人收到七个周期,随后进行了匹配供者异基因HSCT无关。这种疗法,她第二次成功达到完全缓解。图1总结了病人的病史。

病人的初始AML出现流感样症状,发热、咳嗽和一个完整的血液细胞计数(CBC)显示贫血和血小板减少症有显著的白细胞增多的背景下(249×10⁹/ L),主要是由爆炸(93%)。她然后通过apheresis羟基脲和三个leukoreduction处理程序,以防止潜在的leukostasis。leukoreduction后,随后的骨髓活检显示明显hypercellular骨髓细胞体积(占全国总人口100%)几乎完全由分散的爆炸。爆炸与轻度不规则泡状核,中间的大小不显眼的核仁,小到适量的细胞质,没有可识别的奥尔棒。流式细胞术的骨髓显示爆炸昏暗CD45阳性和阳性CD117、CD13, CD33、CD38 - CD34和HLA-DR。CD34和HLA-DR消极提高急性早幼粒细胞白血病的可能性;然而后续PML / RARA研究都是负面的。进一步的研究揭示了一个与正常细胞遗传学AML - itd和NPM1突变。之后病人接受化疗诱导FLAG-Ida组成的抗代谢物(氟达拉滨)、拓扑异构酶ⅱ抑制剂(idarubicin)、阿糖胞苷,粒细胞集落刺激因子(g - csf)。她取得完全缓解骨髓再生和规范化的血细胞计数和接收一个周期的高剂量阿糖胞苷整合。 She declined allogeneic HSCT and subsequently underwent an autologous HSCT after conditioning with alkylating agents (busulfan and cyclophosphamide) which placed her in remission.

三年后她最初的AML诊断和治疗,她说已经开发出血球减少在常规监测。CBC显示正常血红蛋白(12.9 g / dL)和白血球减少症(2.6×10⁹/ L)与中性粒细胞减少和循环pseudo-Pelger-Huet中性粒细胞(图2(一个))和血小板减少症(99×10⁹/ L)。没有确定循环爆炸。骨髓活组织检查显示normocellular骨髓细胞结构(大约50%)增加爆炸枚举为7%(图2 (b))吸入形态学计数(g - csf的缺失或细胞因子治疗)。流式细胞术进行骨髓表明,爆炸immunophenotype不同病人的原始AML,积极性CD34、CD117 HLA-DR,昏暗的CD4细胞。没有其他异常。Trilineage造血作用出现左移的髓细胞和红细胞增生。分散发育异常的红细胞细胞与气泡核和罕见的发育异常的hypolobated巨核细胞也指出(图2 (b))。铁污点吸入显示偶尔环形铁粒幼红细胞(< 10%的红细胞血统)。额外的研究,包括t细胞和b细胞单克隆化验,- itd NPM1基因突变的研究都是负面的。然而,细胞遗传学显示异常单易位,显示46,XX, t(6; 15)(12;最喜欢)在五22细胞(23%)。剩下的17个细胞显示正常女性补充(77%)(图3)。总的来说,这些发现支持therapy-related骨髓肿瘤的诊断(t-MDS),每世卫组织2008年最佳特征blasts-1过剩的难治性贫血(RAEB-1) [1]。这个新的诊断后,阿扎胞苷的病人收到七个周期。阿扎胞苷治疗期间及之后临时骨髓活组织检查显示没有多余的爆炸。阿扎胞苷的四个周期后的第一个活检显示分辨率的t(6; 15)克隆,但有一个出现新的三倍体8克隆。阿扎胞苷的第七个周期重复活检显示分辨率三倍体8克隆和再现的t(6; 15)克隆。病人然后进行匹配无关供体同种异体HSCT与随后的缓解和归一化的细胞遗传学和分子的发现。她仍然没有证据移植后复发的八个月。

2。材料和方法

Wright-Giemsa彩色抽出物涂片和苏木精和伊红())彩色核心综述了骨髓活检。免疫组织化学研究进行福尔马林固定,石蜡包埋组织使用一个自动化的应用与单克隆抗体(Dako Omnis)使用制造商的指示。每个综述了免疫组织化学染色剂的质量控制。流式细胞仪进行常规情况下检查的一部分。

执行标准pcr和细胞遗传学分析相关的区域和大学病理学家,公司,奥雅纳实验室(犹他州盐湖城)。检测FLT3跆拳道和IKD突变进行孤立的使用目标荧光PCR引物序列扩增DNA。跆拳道的产品被使用EcoRV限制性内切酶和合成放大ITD跆拳道序列分析对一个碱基对长度ABI 3500 xl基因分析仪。一个片段的NPM1 12也进行了有针对性的PCR扩增外显子和解释使用毛细管电泳。细胞遗传学研究从nondiluted骨髓染色体准备在肝素化注射器吸入收集。标本是在48小时内运送至奥雅纳实验室。每个样本培养和悬浮在中期。与2013年ISCN Giemsa-banded核型分析和解释执行。

3所示。讨论

3.1。MDS和Therapy-Related MDS

收购或新创事件导致细胞DNA损伤产生相似的行为不检监管和生存,导致克隆扩增骨髓增生异常综合征(MDS)的特征。MDS患者的一个子集化疗或放疗的临床历史先前存在的肿瘤和非肿瘤的条件由谁指定一个单独的分类、表示therapy-related骨髓肿瘤包括therapy-related骨髓增生异常综合症(t-MDS)。

的确切分子基础therapy-related综合症仍有待描述,尽管遗传多态性导致一种对DNA损伤的易感性增加了药物代谢物和提出了改变DNA双链断裂修复2]。然而,最近的研究表明现有chemotherapy-resistant和与年龄相关的干细胞TP53突变进行选择性post-chemotherapeutic克隆扩张状态。在两个回顾性统计上显著的研究使用的108名患者(3和22名患者4),发现虽然TP53突变therapy-related肿瘤中普遍存在,突变的模式相比,相似新创用例。案例报告支持这个理论也已发表(5]。这些研究还发现,细胞毒性暴露可导致高风险细胞遗传学异常除了其他造血干细胞的遗传和表观遗传改变,可能导致耐药性,对治疗的反应不佳,和/或复发(3]。

急性髓系白血病患者过去的历史和被给予药物已知与therapy-related骨髓肿瘤有关,如抗代谢物、烷化剂和拓扑异构酶ⅱ抑制剂。烷化剂,如环磷酰胺和白消安,已经被证明与t-MDS剂量依赖性的方式。史密斯在306名患者的回顾性研究et al。6],t-MDS的发展从第一个治疗剂量被发现变量在58 - 73个月,多因子的依赖病人的年龄,化学治疗剂,药物浓度和原始肿瘤与非肿瘤的诊断,平均潜伏期约为64个月。根据史密斯et al。6),最常见的细胞遗传学研究t-MDS烷化剂治疗的患者的染色体丢失或删除5和7。拓扑异构酶ⅱ抑制剂已被卷入一个更积极的临床过程7]。拓扑异构酶ⅱ管理与已知平衡易位包括11 q23处MLL基因(mixed-lineage白血病)或PML / RARA(早幼粒细胞白血病/视黄酸受体α)基因(8]。发展的另一个原因t-MDS包括嘌呤类似物治疗的历史如氟达拉滨用于慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者。合理的机制包括t细胞免疫抑制和模糊oncogenetic属性(9]。此外,研究表明,老年病人t-MDS[风险更大10]。

3.2。Therapy-Related MDS和风险评分系统

考虑到之前的历史接触蒽环霉素,alkylator-based治疗前三年发展同一本小说的MDS RAEB-1 t(6; 15)(12;最喜欢)平衡易位,病人本报告所描述的符合2008标准therapy-related骨髓肿瘤。延迟三年发展的平衡易位的克隆涉及到之前蒽环霉素为这个病人可能造成代理。

目前各种预后评分系统用于区分有危险的MDS病人告知治疗决策,包括国际预后评分系统(入侵),修改后的入侵防御(IPSS-R)、世界卫生组织预后评分系统(wps),和全球安德森风险模型得分MDS (mda) [11]。t-MDS一般预测患者预后差比新创MDS;然而,当前的关键是来自患者预后评分系统新创MDS和排除病例therapy-related MDS [5]。因此,好的et al。3]研究了大群t-MDS t-AML患者,发现IPSS-R在这些患者群体有预后意义。好的et al。3)也证实了负的预后影响t-MDS诊断,生存是劣质的每个IPSS-R预后类别。其他研究已经表明,t-MDS涉及染色体5和/或7或复杂的分析> 3异常也与poor-risk入侵防御类别和整体贫困的结果(12]。

IPSS-R估计总体存活率和AML-free生存几个临床变量的基础上,包括血红蛋白浓度,绝对中性粒细胞计数、血小板计数、骨髓抽出物爆炸计数,和骨髓细胞遗传学研究13]。根据IPSS-R,报道病人归类为高风险是因为她与血球减少表示,7%的骨髓爆炸,中间细胞遗传学风险。高风险类别与1.6年的中位总存活数和平均时间1.4年的25%转换AML未经治疗的病人队列用于推导出IPSS-R。基于好的et al。3)研究中,预测的平均总生存期更少在8.9个月。因为这个年轻transplant-eligible预后不良的病人,决定启动疾病修饰治疗之前与同种异体HSCT桥接阿扎胞苷治疗。独特的存在t(6; 15)(12;最喜欢)t-MDS及其预后的影响仍有待发现。

3.3。临床意义的易位(6;15)(12;最喜欢)

据我们所知,一个“唯一”易位t(6; 15)(12;最喜欢)患者t-MDS没有在文献中报道。t的罕见的报告病例(6;15)作为辅助细胞遗传学研究结果指出只有在协会与某些骨髓肿瘤和其他nonhematopoietic肿瘤。染色体易位涉及6和15在临床上已报告可辨认的先天性异常(14)和实体器官肿瘤,如肿瘤、间皮瘤、腺癌(15]。

具体来说,只有少数报告可用于造血相关t(6; 15)肿瘤,但这些都不是唯一的易位,而次级细胞遗传学的发现包括Ph-chromosome积极例慢性粒细胞性白血病(16和急性早幼粒细胞白血病17]。现有文献缺乏详细文档6 12和15个最喜欢易位染色体的髓系恶性血液病。12 6日候选基因可能与t(6; 15)(12;最喜欢)易位包括基因编码基质细胞影响SMAP1红血球生成的发展,协会的锌指PHF3辅阻遏物的蛋白质JARID demethylase家庭,和PTP4A1基因编码一个核酪氨酸磷酸酶参与细胞增殖。此外,基因TYRO3位于15最喜欢是受体酪氨酸激酶TAM的一部分基因亚科(18),也可能扮演一个角色在这个特定的易位。因此,尽管疾病进展的机制在t(6; 15)仍然未知,他们可能与上述基因或相关的肿瘤抑制基因的功能尚未确定6号染色体上12或15最喜欢。可能这平衡易位可能导致一个肿瘤抑制基因缺失可能诱发病人的疾病(19]。

4所示。结论

与癌症治疗和治疗方案,促进t-MDS的发病率增加。尽管当前t-MDS预后评分系统已经验证,需要新的分类模式更好的区分的预后t-MDS相比新创MDS [3]。重要的是,当前的研究正在评估分子突变risk-stratify这些病人。在此,我们报告第一例MDS或者t-MDS t(6; 15)(12;最喜欢),据我们所知之前没有描述。尽管t(6; 15)的预后意义在t-MDS尚不清楚,这个病人的良好的临床过程和对治疗的反应可能是未来研究的价值,可以作为我们增进我们的了解这些相关的疾病过程。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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