Chlorambucil-Induced急性间质性肺炎

文摘

苯丁酸氮芥是一种烷化剂常用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)。我们报告一个间质性肺炎的发展在一个83岁的老人1.5个月后完成六个月的苯丁酸氮芥慢性淋巴细胞白血病。间质性肺炎的反应与强的松治疗。我们进行了系统回顾文献和确定其他13个chlorambucil-induced肺毒性的案例报告,尤其是间质性肺炎。没有统一的风险因素可以看出,损伤的机理仍然未知。相比之下,苯丁酸氮芥治疗在慢性淋巴细胞白血病的主要随机试验没有报道间质性肺炎作为一个不利影响,这可能是由于罕见的现象或由于瞒报事件发生后完成治疗。临床医生应考虑药物引起间质性肺炎的鉴别诊断暗示综合症的发展即使停药苯丁酸氮芥。

1。介绍

苯丁酸氮芥是懒惰的烷化剂用于治疗淋巴增殖性疾病,尤其是慢性淋巴细胞白血病(CLL) [1]。它是一个相对良好的药物与myelosuppression构成其主要毒性(2]。其他如白消安和烷基化剂环磷酰胺涉及有毒肺损伤(3]。数据关于chlorambucil-induced肺损伤但是非常有限,由分散的案例报告。肺毒性报道的dose-independent不利影响苯丁酸氮芥停药期间或之后发生的治疗。我们报告一例chlorambucil-induced间质性肺炎以及文献的系统回顾总结肺毒性的证据作为代理的罕见的不利影响。

2。病例报告

一位83岁的老人向我们医院急性发作的呼吸困难和缺氧。病人被诊断为慢性淋巴细胞白血病14个月事件前,无症状的淋巴球增多为15.5×10⁹/ L, CD5的证据、CD23和CD38-positive, CD10-negative b细胞白血病在流式细胞仪上,133 g / L,血红蛋白和血小板计数为132×10⁹/ L。经过8个月的观察等待他经历了渐进腺病和血小板减少,这构成了治疗适应症。病人接受单剂量的口服苯丁酸氮芥0.6毫克/公斤每14天,6个月。治疗期间没有明显毒性,导致部分缓解慢性淋巴细胞白血病和分辨率的腺病和血球减少。最后一个剂量的苯丁酸氮芥六周后,病人指出迅速升级的呼吸困难在努力然后休息气短。最少的干咳和没有发烧、咳血、胸痛。病人有60 pack-year烟草使用,但在5年前戒烟,没有已知的潜在的肺部疾病。他的病史是重要的糖尿病,高血压,良性前列腺增生,青光眼,和痛风。流动的药物包括二甲双胍,doxazosin, latanoprost。入院病人tachypneic缺氧和85%的休息脉搏血氧仪2升氧气但是没有发烧,罗音或喘息考试。 The neutrophil count was normal (5.3 × 10⁹/ L,参考范围2.0 - -10.0×10⁹/ L)和血清脑利钠肽(44 pg / mL,参考范围< 100 pg / mL),乳酸脱氢酶(116单位/ L,参考范围:98 - 192单位/ L),尿链球菌引起的肺炎和嗜肺性军团菌抗原测试,巨细胞病毒免疫球蛋白和血清学检测IgM抗体呈阳性反应。二维超声心动图显示正常的收缩和舒张功能没有任何重要的瓣膜功能障碍或心包积液。计算机断层扫描(CT)的胸部血管造影排除肺栓塞,但承认了双边基底小叶间隔增厚与间质性肺炎兼容。登台CT扫描表现1年前没有任何的证据间质性肺炎(图1)。没有发现感染导致患者的症状与阿奇霉素和没有改进。病人拒绝开放肺活检诊断,药物引起的间质性肺炎的临床诊断。他与强的松治疗经验1毫克/公斤和沙丁胺醇吸入器导致快速解决他的呼吸困难和缺氧。强的松锥形了超过2个月。停药后肺功能测试执行的类固醇透露的比率在1秒用力呼气量用力肺活量(FEV1 / FVC) 73%,肺活量的2.63 L(74%)预测,肺活量的5.23 L(121%)预测,为一氧化碳和扩散能力,血红蛋白修正,19.29毫升/分钟/毫米汞柱(96%),解释为符合正常的衰老过程。尽管患者的呼吸功能回到基线,重复高分辨率CT扫描3个月后显示持久的胸膜下间质纤维化。

3所示。系统综述

我们进行了文献检索MEDLINE数据库中使用关键字“苯丁酸氮芥和(肺炎或肺纤维化)。“初始查询导致了76篇文章。只有13个文章描述案例报告或案例系列药物引起的肺毒性包括进行分析(表1)[4- - - - - -16]。评论文章或报告等肺部疾病传染性肺炎被排除在外。为了评估chlorambucil-induced间质性肺炎的可能危险因素,确定报告的全文详细检查对病人的人口统计数据中提取数据,诊断模式、苯丁酸氮芥剂量和治疗持续时间,和结果。我们也回顾了随机对照试验在慢性淋巴细胞白血病使用苯丁酸氮芥发表在过去的十年中收集的肺毒性报告。

肺长期苯丁酸氮芥治疗的副作用被卢比奥最初报道1972年,与一些后续的情况下,主要在慢性淋巴细胞白血病患者。在某些情况下,报告的急性肺病,摄入后立即发生烷基化剂,而在其他症状发达后数周,数月的治疗或停止。一些只与支持性护理治疗的患者因呼吸衰竭死亡,但大多数接受类固醇和中止的苯丁酸氮芥恢复。在许多情况下的诊断间质性肺纤维化开放或transbronchial肺活检,证实了没有机会性感染的证据或白血病浸润。一个报告显示病理组织肺炎与闭塞性细支气管炎相一致。

虽然确定了案例报告提供一个间质性肺炎和苯丁酸氮芥暴露之间的联系,这不是在临床试验中观察到的药物。在777名患者接受一线治疗慢性淋巴细胞白血病和苯丁酸氮芥单独或氟达拉滨有或没有环磷酰胺在英国LRF-CLL4审判,没有药物引起的肺炎(的报告17]。同样,毒性没有在美国报道群际试验(德国)和慢性淋巴细胞白血病研究小组试验对氟达拉滨(苯丁酸氮芥)或在国际随机试验对阿仑单抗(苯丁酸氮芥)和bendamustine ()[2,18- - - - - -20.]。在所有这些研究苯丁酸氮芥的主要副作用是骨髓抑制(20 - 30%),而只有小于5%的病人咳嗽。增加的非感染性肺毒性并没有指出试验利用苯丁酸氮芥的结合与单克隆抗体美罗华要么(21,22]。

4所示。讨论

苯丁酸氮芥是第一个有效的化疗药物用于治疗慢性淋巴细胞白血病和其他懒洋洋的淋巴增殖性疾病。虽然它显示差反应率和无进展生存率与新制剂相比,随机试验显示在总体存活率没有明显劣势。此外,在无进展或总体存活率没有区别苯丁酸氮芥和氟达拉滨之间的病人比65年(18]。因为嘌呤类似物与较高的感染性并发症,苯丁酸氮芥仍可接受老年或虚弱的慢性淋巴细胞白血病患者的治疗选择23,24]。最近,这种模式改变时改善生存在老年慢性淋巴细胞白血病人口通过苯丁酸氮芥结合CD20-directed抗体美罗华和obinutuzumab25]。Chlorambucil-based chemoimmunotherapy因此可能成为一种广泛使用的一线治疗老年慢性淋巴细胞白血病患者的标准。

我们的报告和文献揭示间质性肺炎是一种罕见的和潜在的迟发性的苯丁酸氮芥的不利影响。事件的范围可以从急性间质性肺炎,慢性和偶尔发生致命的肺纤维化和停药数周至数月后的药物,没有明确的剂量反应关系。虽然在我们的案例中只有临床和影像学数据支持毒品肺炎的病因,结果符合诊断标准”通常的间质性肺炎,”定义为胸膜下,基底与缺乏优势的网状异常没有蜂窝和不一致的特性(26]。最近指南认识临床病史和高分辨率CT成像作为诊断特发性肺纤维化足够,尽管外科肺活检可能仍然需要区分常见的间质性肺炎和非特异性间质性肺炎和慢性过敏性肺炎(27]。血清标志物KL-6和表面活性剂等蛋白质SP-A和SP-D可能是药物引起的肺炎患者的比例升高,但它们不是一般临床使用(28]。在老年患者诊断可能需要依赖CT成像和排除感染性原因使用血清学或支气管肺泡灌洗。虽然我们无法制定管理公司建议基于案例报告,回顾抗肿瘤的药物引起的肺炎推荐大剂量甲基强的松龙(3天每天1克)患者呼吸衰竭和低剂量(甲强龙60毫克每6小时)不太严重的情况下(29日]。类固醇治疗的最佳时间是不确定的。

chlorambucil-induced肺毒性的发病机制还没有专门的研究。损伤机制与其他烷化剂包括活性氧的生成和改变在肺泡修复机制28]。环磷酰胺报道导致毒性的两种不同的模式:早发性肺炎,对类固醇,晚发性纤维化和进步,耐火材料课程最终死亡(30.]。在动物模型中美法仑暴露导致的炎性白细胞介素、后续肺中性粒细胞的浸润在24小时内,然后持续在天周淋巴细胞反应导致肺纤维化(31日]。早期治疗类固醇减少alkylator-induced气道炎症和胶原蛋白沉积在一个小鼠模型(32]。我们的审查并没有透露一个模式的因素,建议具体chlorambucil-induced间质性肺炎的风险,除了男性的优势。烟草使用、特发性肺纤维化的主要风险因素,是两份报告中提到,我们的病人广泛,虽然遥远的吸烟史。只有一条表示补充免疫球蛋白的潜在的低丙球蛋白血症和收据。chlorambucil-induced间质性肺炎是可能的遗传风险因素考虑多个多态性诱发特发性肺纤维化,包括表面活性剂蛋白A2和C,以及端粒酶突变(33- - - - - -35]。最近,一个启动子的多态性MUC5B粘蛋白基因编码5 b,也一直与间质性肺病不管吸烟史(36]。

总之,由于苯丁酸氮芥可能仍然是一个重要的代理在老年患者慢性淋巴细胞白血病的治疗,临床医生应该意识到潜在的罕见的间质性肺炎引起的这个代理。传染性呼吸道疾病的原因总是占主导地位在慢性淋巴细胞白血病因这种疾病的免疫抑制特性,但患者接受或最近完成了苯丁酸氮芥治疗应该评估可能alkylator-induced肺毒性,如果他们现在与临床和影像学特征的发现。及时中止化疗和起始的类固醇可能拯救生命。未来的研究需要确定临床和遗传毒性诱发因素。

利益冲突

所有作者状态,他们没有利益冲突。同意从病人获得出版。

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