血小杂性淋巴管激发剂使艾滋病毒感染患者T细胞淋巴瘤

摘要

血糖淋巴管激尿剂（HLH），而罕见，可能是淋巴瘤和/或人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的破坏性并发症。虽然HLH的几个诊断标准是相对非特异性的，但特别是在系统炎症反应的设置中，可以通过血清铁蛋白（例如> 100,000ng / ml）的标记升高来实现更多的诊断特异性。增加了对HLH的怀疑，特别是在持续，未解释的Free，PancyTopenia和曲敏性的设置中，应迅速考虑HLH。早期的诊断和启动治疗有可能改变这种疾病的自然历史和差的预后。我们患有患有HIV感染的患者，他们开发了复发的T细胞淋巴瘤，其复杂的血糖淋巴淋巴细胞症。

1.介绍

噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)是一种罕见的、通常危及生命的临床综合征，其特征是发热、肝脾肿大、异常转氨酶、高铁蛋白血症、凝血功能障碍和全血细胞减少[1］．这种综合征可能是由于细胞毒性免疫失调导致t淋巴细胞和巨噬细胞异常活化和随后产生炎症细胞因子[2］．淋巴细胞浸润可发生在许多内脏和造血器官，包括骨髓、淋巴结、脾脏和肝脏。这些部位的活组织检查可显示巨噬细胞吞噬红细胞、白细胞和血小板[3.］．这种全身炎症过程最终导致多功能功能障碍。

HLH的主要形式是由于免疫功能的遗传异常，包括穿孔素基因的突变[4］．继发性与感染、胶原血管疾病和恶性肿瘤，特别是淋巴瘤和白血病有关[5］．

HLH、t细胞淋巴瘤和HIV感染的星座似乎是一个罕见的事件，在我们的医学文献搜索中只发现了一个病例报告[6］．我们报告一例HLH发生在复发的hiv相关t细胞淋巴瘤。

2.案例展示

一名37岁的西班牙裔男性最初因下消化道出血在外部机构接受结肠镜检查，并进行了活检，怀疑是淋巴瘤。随后，他在我院接受检查，再次进行结肠镜检查，并对升结肠病变进行活检，结果显示为高级别t细胞淋巴瘤(图)1）.包括骨髓活检和脑脊液细胞学在内的分期研究均未发现淋巴瘤。计算机断层扫描显示脾肿大，肺浸润，结肠上升病变。PET扫描显示结肠、右下肺叶和脾脏有摄取。支气管镜检查未发现淋巴瘤或感染过程。他被认为患有iii期和IV期疾病。

患者在就诊前4年被诊断为艾滋病毒感染，并已接受高度活性抗逆转录病毒治疗，包括恩曲他滨、达鲁那韦和利托那韦。当他被诊断为淋巴瘤时，他的CD4计数是123 / mm^3.他的病毒载量无法检测到病人的病史在其他方面都很平常。

患者完成了环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松(CHOP) 6个周期的化疗。最后一次月经周期后四周，因虚弱、头晕、呼吸困难和黑痘入院。他否认腹痛、咳嗽或身体症状。经检查，他发热、心动过速和低血压。心脏、肺、皮肤和神经检查在其他方面均不显著;触诊未发现淋巴结肿大或肝脾肿大。

入院实验室检查血红蛋白6.8 g/dL (13.8-16.9 g/dL)，白细胞计数3.0 × 10⁹/ L（4.0-10.0×10⁹/ l），血小板计数为102×10⁹/ l (150-420 × 10⁹/ L)。天冬氨酸转氨酶102 U/L (15 ~ 41 U/L);丙氨酸转氨酶:44 U/L (10-40 U/L);碱性磷酸酶142 U/L (38-126 U/L)。其他实验室异常包括甘油三酯(312 mg/dL)和乳酸脱氢酶(1,605 U/L)升高。此外，他的铁蛋白显著升高到112,725 ng/mL (23.9-336.2 ng/mL)。三周前作为小细胞贫血检查的一部分的血清铁蛋白水平是153 ng/mL。入院时重复CD4计数为2 / mm^3.．

患者因严重脓毒症入院，接受早期目标导向治疗和经验广谱抗生素头孢吡肟、甲硝唑和万古霉素。继续进行抗逆转录病毒治疗。尽管采取了这些措施，他仍然持续发热和低血压。他的抗菌治疗方案中加入了伊曲康唑，但没有改善。广泛的感染检查包括血液，尿液，呼吸道，真菌和分枝杆菌培养未揭示。组织原体和球孢子菌病的其他研究均为阴性。患者血清降钙素原水平中度升高，为6.08 ng/mL。

考虑到患者持续的全血细胞减少，骨髓活检显示散在、大的非典型细胞，核不规则，有多个核仁(图)2）.免疫组化染色显示CD3、CD5和CD8阳性，与t细胞淋巴瘤的髓内复发一致。骨髓吸出的血块标本中含有罕见的疑似噬血症的细胞。骨髓标本，伴发热、脾肿大、全血细胞减少、高甘油三酯、铁蛋白升高，符合HLH诊断标准。

根据HLH-2004方案，患者在环孢菌素和地塞米松上开始。由于肝和肾功能障碍分别省略了依托泊苷和静脉内免疫球蛋白。加入预防剂量的Acyclovir和Atovaquone以进行持续脓毒症的持续抗微生物治疗。患者还接受了强烈的输血载体。

患者最初对这种疗法有利致作出响应，具有主观改善的热情。重复ProCalcitonin保持在4.10ng / ml。然而，在开始治疗后四天的HLH，患者经历了癫痫发作，并且出现的CT扫描显示出自发的脑干出血。此后不久宣布大脑死亡。

3.讨论

HLH是一种t淋巴细胞和巨噬细胞的病理免疫激活综合征，导致整个网状内皮系统的红细胞、白细胞和血小板不受控制地吞噬。HLH诊断可以通过证明8个已确立的临床标准中的至少5个来确定(见表)1）.

虽然高铁蛋白血症不是特异性的，可发生在多种炎症性疾病，但很少有疾病与铁蛋白水平超过10,000 ng/mL有关。其中，成人斯蒂尔氏病、组织细胞恶性肿瘤和HLH与铁蛋白水平> 10000 ng/mL相关。然而，铁蛋白水平> 60000 ng/mL几乎是HLH的独家报道[7］．我们的患者展示了铁蛋白水平> 100,000 ng / ml，我们认为HLH的主要诊断线索。在评估患有这种极端铁蛋白升高的患者中，应该强烈考虑HLH。

更具体的生物标志物可能有助于区分与HLH相关的炎症和其他疾病。降钙素原(PCT)检测是一种新兴的全身炎症标志物。显著的PCT升高在细菌性脓毒症中最为一致，但也可能发生在创伤、烧伤和胰腺炎等非感染性过程中[8- - - - - -10］．我们的案例报告强调了HLH与PCT水平升高的关联，如前所述[11］．

HLH与感染有充分的关联。病毒相关HLH于1979年首次在感染疱疹组病毒和腺病毒的患者队列中被发现[12］．从那时起，其他病毒亚型与HLH有关，包括人类疱疹病毒-8、eb病毒和巨细胞病毒。

在艾滋病毒感染的环境中发生的HLH病例已归因于该病毒和与此感染相关的其他感染或恶性肿瘤归因于[13- - - - - -16］．由于HLH的临床特征可能类似于与HIV相关的机会性感染，HLH可能在HIV感染者中被低估[13］．

尽管尚未完全阐明，HLH的分子发病机制似乎与异常t淋巴细胞的细胞毒性有关[2，17］．家族性HLH的鼠模型鉴定了一个突变穿孔素编码t淋巴细胞和NK细胞细胞膜中形成孔的蛋白质的基因;这种蛋白质调节细胞凋亡[4］．穿孔素突变可能导致损害正常免疫功能的细胞毒性异常。同样，感染、恶性肿瘤和其他炎症条件可能导致基因损伤，导致不受控制的免疫激活和HLH。

HLH，HIV和T细胞淋巴瘤之间的关系尚不清楚，因为少量存在这种情况。HIV感染与恶性肿瘤的相对风险显着增加，包括淋巴瘤[13］．虽然绝大多数艾滋病毒相关的淋巴瘤是B细胞来源的，但对于少于100例报道，T细胞淋巴瘤显着不太常见[18］．一项对艾滋病淋巴瘤登记的回顾性研究表明，t细胞淋巴瘤只占所有艾滋病相关淋巴瘤的3%。19］．

爱泼斯坦-巴尔病毒也与淋巴瘤和HLH有关。EBV感染之前被认为是通过上调病毒产物LMP-1(激活和刺激巨噬细胞吞噬造血细胞)而促成HLH的。促炎细胞因子肿瘤坏死因子α和干扰素γ通过EBV感染的T淋巴细胞产生也有助于发病机制[5，17］．

在我们的患者中，我们怀疑HIV感染和t细胞淋巴瘤都可能促成HLH的发展，可能是通过与EBV感染相关的机制。考虑到患者的HIV感染史，病毒进入淋巴细胞DNA，再加上复发的t细胞淋巴瘤的压倒性营养反应，可能过度刺激了免疫系统，导致HLH。

由于HLH的病例如此之少，而引发HLH的诱因又如此之广，因此很难制定出一套标准的治疗方案。目前HLH的治疗包括免疫抑制和细胞毒性治疗结合抗菌预防，随后，在某些病例中，采用异基因干细胞移植。在我们的机构，患者最常接受地塞米松、环孢霉素和依托泊苷，这是HLH-2004方案规定的。

我们相信，临床医生对HLH的认识增加，将促进对HLH发病机制的更多研究，包括艾滋病毒感染和淋巴瘤之间的相互作用，这将有望转化为更有效的治疗这种毁灭性疾病的疗法。

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