红细胞增多的情况下病人治疗乳腺癌的芳香化酶抑制剂

文摘

原本健康的79岁的女性被称为血液红细胞增多的进一步评估。两年前她被诊断出患有ER / pr阳性乳腺导管癌和依西美坦是接受激素治疗。没有发现继发性红细胞增多的原因。血清促红细胞生成素(EPO)水平是正常的,和分子测试JAK2 V617F和外显子12突变是负面的。骨髓活组织检查显示轻度增加红细胞生成,并且没有自发的红细胞殖民地了。红细胞增多是常见的血液学家推荐的理由。真性红细胞增多,骨髓增生障碍和罕见的先天性红血球增多症是原发性红细胞增多。常见的次要原因包括吸烟、阻塞性睡眠呼吸暂停,和其他肺部疾病。红细胞增多是描述某些类的药物,包括雄激素。我们假设依西美坦导致红细胞增多的发展在我们的病人。 To our knowledge, erythrocytosis has not been previously described in association with aromatase inhibitors. These drugs prevent the conversion of androstenedione and testosterone to estrogen; thus the physiologic mechanisms may be similar to those responsible for erythrocytosis seen with exogenous androgens. These mechanisms are not well understood, but may include altered iron metabolism by a reduction in hepcidin levels.

1。案例展示

一个79岁的女性被称为红细胞增多的血液学家进行评估。在2009年末,她被诊断为her2阳性T1_CN₀米₀左乳腺浸润性导管癌,与当地广泛切除治疗,四个周期的化疗与多西他赛和环磷酰胺、辐射和曲妥珠单抗。她的肿瘤ER / pr阳性,所以曲唑作为辅助启动激素阻断疗法。曲唑是停止几个月后由于恶心。她后来开始依西美坦25毫克每日2010年9月。依西美坦开始之前她的血红蛋白和血细胞比容正常在154 g / L和44.1%,分别。她的MCV是88.7 fL,其他血液计数是正常的。

她此后肿瘤学家指出逐渐增加在比容、她被称为血液的评估。2011年11月她在协商。在那个时候,她否认头痛、视觉变化,erythromelalgia或其他血管舒缩性症状。没有神经系统症状。她承认轻微瘙痒与季节性过敏有关。她否认发热、盗汗或减肥。没有历史的外围水肿,胸痛、呼吸困难、咳嗽。她否认腹痛或排便习惯的改变。她没有尿症状。

她过去病史包括哮喘、高血压、甲状腺功能减退、骨量减少。她否认了先前的血栓性或出血性事件。咨询的时候,她的药物包括fluticasone、舒喘灵、氨氯地平,左旋甲状腺素,risedronate,依西美坦。

在考试,有面部过多,但是她还是很好。没有证据表明体积收缩。没有多毛症或其他男性化的迹象。她的血压150/90,心率每分钟88次,血氧饱和度93%。她没有外周淋巴结病。她的心脏检查发现一个正常JVP)与正常心音,没有额外的声音,杂音或驰骋。在所有四个四肢外围脉冲是正常的。她的胸部很清楚听诊和没有夜总会或黄萎病的迹象。她的腹部是软的,没有明显的质量或肝脾肿大。

当时她的血红蛋白和血细胞比容187 g / L和53.6%,分别。她的白色数为5.9×10⁹/ L,她的血小板计数是215×10⁹/ L。肝酶和LDH是正常的。肌酐是71年。她从来没有收到红细胞输血和没有铁过载的证据。铁铁蛋白研究显示111μg / L (11 - 307μ25 g / L)、血清铁μmol / L (9-30μmol / L), 73年的总铁结合能力μmol / L (45 - 81μmol / L)。她的胸部x光片显示轻度恶性通货膨胀,肺功能测试显示轻度梗阻。腹部超音波是不起眼的。血清促红细胞生成素(EPO)水平是正常的在3.5 IU / L (2.6 - -18.5 IU / L)。这是第二次确认。分子检测JAK2 V617F和外显子12突变,以及bcr - abl1易位,是负面的。骨髓活组织检查显示轻度增加红细胞生成,但否则正常没有增加粒细胞生成,megakaryopoiesis或增加爆炸。红色的文化进行寻找缺乏红细胞生成素自发红细胞集落形成,但从没有演示。

她的比容达到峰值54.7% 2012年3月,18个月后开始依西美坦,她经历了五放血2012年3月至5月之间的合成减少到42.9%。然而,它是指出,她的红细胞增多的发展与芳香化酶抑制剂的起始,依西美坦。依西美坦在2012年5月停止了。她没有放血从那时起,也没有复发的红细胞增多。

2。讨论

2.1。调节红细胞生成

在生理条件下,促红细胞生成素生产调节的设置降低氧气交付组织。缺氧导致的生产低氧诱导因子(HIF) 1,欧洲专利局的主要负责激活转录因子基因(1]。促红细胞生成素产生主要在肾和红细胞祖细胞和促红细胞生成素受体相互作用。促红细胞生成素绑定时,促红细胞生成素受体与JAK2相互作用,导致磷酸化本身和STAT52]。JAK2 / STAT5信号通路在红色的发展起着重要的作用。

2.2。鉴别诊断的红细胞增多

红细胞增多是一种常见的血液学家推荐。评估的第一步是确定红细胞增多是否相对或绝对(盒子1)。相对红细胞增多时等离子体体积收缩。绝对的红细胞增多的结果增加红细胞质量。绝对红细胞增多可能是主要的,最常见的真性红细胞增多症(PV),或次要的。继发性红细胞增多可能会造成缺氧条件,包括青紫的心脏病,肺病,一氧化碳(如吸烟),阻塞性睡眠呼吸暂停和高海拔。这些条件与血清EPO水平,适当增加。

继发性红细胞增多也可能源于条件与升高血清EPO不当有关。这些包括EPO-secreting肿瘤、肾细胞癌、肝细胞癌、子宫leiomyomata,肾移植。一些药物,包括重组促红细胞生成素和雄激素,可能会导致红细胞增多。罕见的先天性原因包括血红蛋白突变导致增加氧亲和力,促红细胞生成素受体突变,突变影响规定的EPO生产低氧诱导因子,例如,楚瓦什人红血球增多症。

确定红细胞增多的原因需要考虑患者的继发性红细胞增多的危险因素。仔细的历史和身体和血液异常值的重复文档很有用。测量血氧饱和度的确定存在缺氧。此外,吸烟史或历史的睡眠障碍性呼吸可以帮助确定慢性阻塞性肺疾病或阻塞性睡眠呼吸暂停。胸部x线摄影、肺功能测试或多导睡眠图的确认。先天性心脏病或肾脏疾病的历史也很重要。腹部超声可能有助于排除EPO-producing肿瘤。一旦这些因素已经消除,应考虑调查研究主要原因。

2.3。真性红细胞增多

光伏是最常见的古典骨髓增殖性肿瘤。这是一个无性繁殖障碍表现为脾肿大,倾向thrombohemorrhagic事件,和增加发展为急性白血病的风险。PV的诊断是由测试辅助JAK2 V617F突变,这通常是积极的在PV病例的90% (3]。这种突变的发现一直是一个重大进步在骨髓增殖性疾病的诊断。使用血清EPO水平也可以有助于阐明红细胞增多的原因。内源性EPO水平应该抑制或正常PV。设置中促红细胞生成素水平升高红细胞增多意味着适当的补偿,一个外生的EPO(促红细胞生成素)来源或恶性EPO的生产。

光伏的诊断是很困难的,尤其是在缺乏JAK2 V617F突变或任何可识别的次要原因。检测突变JAK2外显子12的情况下也可以进行更常见JAK2 V617F突变是缺席。外显子12突变已报告在80%的减压阀是谁JAK2 V617F负(3]。PV患者的红细胞祖细胞的文化展示自发红细胞集落形成在缺乏促红细胞生成素。这种自主增殖PV的标志。

2.4。可能的红细胞增多和芳香化酶抑制作用之间的联系

我们的案例中是绝对的红细胞增多在缺乏明确的主要障碍。缺乏JAK2 V617F和外显子12突变除了缺乏自发的红细胞集落形成指着继发性红细胞增多的原因。依西美坦的时间从开始的第一次出现红细胞增多是高度怀疑。

进行文献检索利用Medline, PubMed和谷歌学术搜索术语红血球增多症,红细胞增多,芳香化酶抑制剂,和常用的芳香化酶抑制剂的名称,药物和品牌。我们发现一位患者报告的两个曲唑发达红细胞增多(4]。

使用抗雌激素治疗雌激素受体阳性乳腺癌是一个主要的治疗方法。证据在绝经后妇女中使用芳香化酶抑制剂在转移,新辅助,和辅助设置正在增加。依西美坦是一种甾体芳香化酶抑制剂,防止雌激素的雄烯二酮和睾酮转化外围组织。辅助设置规定的剂量是每天25毫克。依西美坦的剂量试验显示增加睾丸激素的剂量超过每天200毫克。

红细胞增多是一种常见的副作用在男性睾丸激素替代。睾丸素,会导致红细胞增多的确切机制还不清楚。最近,一项研究观察hepcidin睾丸激素的影响,铁代谢的关键组成部分,表明,外源性睾丸激素减少hepcidin水平(5]。减少hepcidin水平被证明与增加血红蛋白和血细胞比容。

我们假设依西美坦引起红细胞增多的机理可能与生理雄激素水平增高的芳香化酶抑制的结果。雄性激素的增加,就像外源性睾丸激素,导致红细胞增多,这可能是也可能不是hepcidin水平下降的相关机制。放血和戒烟的临时使用依西美坦在我们的案例中导致红细胞增多的分辨率。在这种情况下是不可能证明因果关系;然而,有一个明确的时间关系,红细胞增多恶化延续和停药的药物解决。没有证据表明真性红细胞增多,彻底检查未能揭示出另一个次要原因。最后,生物红细胞增多的机制是合理的。虽然重新用依西美坦会加强协会,这是不能接受的病人,不执行。12个月的随访期间没有放血并没有显示任何复发的红细胞增多。鉴于这种药物的广泛使用,这可能代表一种特殊的反应而不是以前见过。

利益冲突

作者没有相关利益冲突声明。

引用

1. g . l .西门和g·l·王,“核转录因子通过新创缺氧引起的蛋白质合成与人类促红细胞生成素基因转录激活所需增强器在一个网站,“分子和细胞生物学,12卷,不。12日,第5454 - 5447页,1992年。视图:谷歌学术搜索
2. b . a . Witthuhn f·w·您o . Silvennoinen et al .,“JAK2 associates和促红细胞生成素受体酪氨酸磷酸化,激活与红细胞生成素刺激后,“细胞,卷74,不。2、227 - 236年,1993页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. l . m . Scott w, r·l·莱文et al .,“JAK2外显子12突变真性红细胞增多症和原发性红细胞增多,“《新英格兰医学杂志》上,卷356,不。5,459 - 468年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. 公元t Diaz-Thomas et al .,“太多的好事:红血球增多症和芳香化酶抑制剂,”2010年,AAP大写字母,http://link.springer.com/article/10.2165/00128415 - 201013110 - 00107。视图:谷歌学术搜索
5. e·巴赫曼r·冯·t·Travison et al .,“男性睾酮抑制hepcidin:一个潜在的机制testosterone-induced红细胞增多,“临床内分泌和代谢杂志》上,卷95,不。10日,4743 - 4747年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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