快速进化爆炸危机与Q252H相关联ABL1在e19a2激酶结构域突变bcr - abl1慢性髓样白血病

文摘

少数慢性粒细胞白血病(CML)患者表达成绩单e19a2的变体bcr - abl1融合是最常见的。的实例在e19a2酪氨酸激酶抑制剂(TKI)抵抗bcr - abl1CML患者很少报道。的e19a2bcr - abl1CML中描述伊马替尼耐药,与Q252H有关ABL1开始后的激酶结构域突变,很快变得明显TKI治疗。病人迅速转化为骨髓爆炸危机(BC)相当大的骨髓纤维化和第二代TKI分子无明显响应。并发症的临床过程是复杂与患者迅速屈服于先进的疾病。这个场景的Q252H-associated TKI阻力与公元前快速转换e19a2以前没有记录bcr - abl1CML。这种情况下凸显了相当大的挑战留在TKI-resistant BC CML的管理,特别是在老年患者。

1。介绍

的bcr - abl1癌基因是CML的分子标志和诱发事件。大多数CML患者表达e13a2或e14a2bcr - abl1融合转录本,但大约有5%的病人表达变异记录,可能涉及的融合替代外显子,外显子内插入或断点。这些变体bcr - abl1融合,e19a2是最常见的。CML与e19a2bcr - abl1编码一个230 kDa蛋白质(1],最初报道与相对中性CML懒洋洋的临床过程(2),但后来被报道在典型CML呈现在所有阶段3- - - - - -8]。

不久TKI治疗CML的引入,很明显,很大比例的患者是主要耐火材料,显示反应不佳,或获得抵抗伊马替尼(9]。获得性耐药最常见的原因之一是发展中的突变bcr - abl1激酶结构域(KD)禁止伊马替尼的有效结合10]。大于九十的这些突变在伊马替尼耐药CML患者,已报告的影响,其中大部分可以克服伊马替尼剂量升级或第二代TKI [11]。很少bcr - abl1KD突变在e19a2已报告bcr - abl1CML [12- - - - - -15做出有根据的选择后续TKI)或替代治疗方法的上下文中有问题这个记录类型。

尽管有证据表明患者少转换加速和爆炸危机(BC)阶段当长期接受伊马替尼(16)、转换仍然发生在少数CML患者。第二代TKIs,同种异体造血干细胞移植,临床实验的代理人已被证明是有利的17),然而大量的前景依然贫穷,特别是老年患者严重的并发症。

2。病例报告

一个七十八岁男性出现疲劳。他指出了白细胞计数和血小板的常规监测他的慢性疾病包括高血压、缺血性心脏病、haemochromatosis,颅内动脉瘤。全血细胞计数显示白细胞计数血红蛋白13.4 g / dL / L,血小板/ L。白色的细胞中性粒细胞组成的差异/ L,中幼粒细胞/ L,晚幼粒细胞/ L,淋巴细胞/ L,单核细胞/ L,嗜酸性粒细胞/ L,嗜碱粒细胞/ L。骨髓吸入与重大hypercellular骨髓巨核细胞的增生,减少红细胞系列和纤维化明显。细胞遗传学分析显示45,X - y, t (9;22)(q34;中期q11.2)的20/20。一个标准的逆转录酶聚合酶链反应(PCR)方法检测bcr - abl1成绩单(18)显示一个乐队在测序证明e19a2BCRABL1CML融合导致诊断慢性阶段。病人开始羟基尿素1 g /天然后伊马替尼400毫克od一周后。他三个月内达到血液学的缓解,但血小板减少症成为迅速明显促使伊马替尼的增加800毫克od。他的血液计数规范化,但这不是持续的。外周血定量PCR (qPCR)如前所述执行19在四个月,并演示了没有显著下降bcr - abl1转录水平(图1(一))。这促使调查的ABL1KD突变(20.]。测序的ABL1KD透露Q252H突变(图1 (b))。作为ABL1KD突变轴承克隆可能存在于少数CML患者演示(21),进行回顾性分析但没有展示的存在Q252H表示。病人转向nilotinib 300毫克bd。在七个月他与增加脾肿大和临床恶化成髓细胞在外周血白细胞计数/ L,嗜碱粒细胞/ L,成髓细胞/ L)表明骨髓爆炸危机。进一步分散骨髓活检证实内次生胚细胞数增加(图2(一个)与二级纤维化(图)2 (b))。的存在并发骨髓增殖性肿瘤(或然数)可能是负责骨髓纤维化(22),最常见的回顾性寻求MPN-associated突变演示使用allele-specific DNA PCR方法(23]。没有证据被发现的JAK2V617F,MPLW515L或W515 K突变。病人开始nilotinib 300毫克bd的减少可以忽略不计bcr - abl1成绩单在接下来的三个月期(图1(一))。他临床继续恶化,他最终承认是由于肾结石肾盂肾炎。他越来越恶病的恶化脾肿大和希望在家里去世,死因是CML并发缺血性心脏病。

3所示。讨论

e19a2是最常见的bcr - abl1变体在CML患者表达这种记录类型通常被认为是积极应对TKI治疗。很少的情况下获得性耐药的ABL1KD突变已报告在这个CML基因型与Y253H E355G T315I, G250E突变报告(12- - - - - -15]。所有这些情况下,取得了显著的细胞遗传学和分子引入第二代TKI后反应。因此这种情况下代表第一个描述Q252H e19a2患者bcr - abl1CML,对第二代TKI治疗。开发第二代TKIs前,ATP的Q252H突变和进一步突变phosphate-binding循环(P-loop)ABL1KD被认为有一个高度的伊马替尼耐药和一个特别不良预后24]。然而,从后续在体外许多分析ABL1KD突变提供了一个理由选择第二代TKI治疗,Q252H突变出现响应nilotinib,达沙替尼,bosutinib [25- - - - - -28]。缺乏应对nilotinib所述情况最有可能代表了收购进一步遗传或表观遗传事件发生在公元前CML的变换(29日]。

还值得注意的是纤维化的表现与爆炸危机。而进步的骨髓纤维化被认为是治疗失败的指标在CML, TKI治疗可以逆转纤维化明显,但并不能消除其不利预后也不保证避免纤维进一步进化(30.- - - - - -33]。纤维化在这种情况下出现迅速结合发展为爆炸危机,一个功能之前描述的只有极少数情况下34,35]。

这份报告描述了第一次在e19a2 Q252H突变的存在bcr - abl1CML及其与TKI阻力和发展为公元前。的情况也特别强调公元前治疗CML的相当大的挑战尤其是在老年患者严重的并发症。

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