文摘
类风湿性关节炎(RA)患者已知发展淋巴增殖性疾病(lpd)疾病过程中,特别是在长期情况下用甲氨蝶呤(MTX)治疗。我们描述一个MTX-related eb病毒(EBV)相关LPD类似霍奇金淋巴瘤(HL),是一个戏剧性的完全缓解后撤出MTX加上克拉霉素(CAM)管理。撤军MTX加上凸轮政府似乎是有效的治疗MTX-related EBV-associated lpd。特别是,immunomodulative凸轮的影响可能参与了达到完全缓解。
1。介绍
类风湿性关节炎(RA)患者的风险增加发展中淋巴瘤(1- - - - - -3]。Ellman以来的第一次报告4]在淋巴瘤RA患者接受低剂量甲氨蝶呤(MTX),简称MTX治疗之间的关系和发展淋巴增殖性疾病(lpd)已被广泛讨论5- - - - - -8]。1993年,卡迈勒et al。9)报道,两个病人服用MTX疾病病,淋巴瘤,与eb病毒(EBV)感染有关,和自然回归后发生撤出MTX。之后,许多报告MTX-related EBV-associated淋巴瘤,这表明回归或缓解MTX撤军后,已发表(10- - - - - -15]。
克拉霉素(CAM)、大环内酯物家族中的一员,是一种广泛使用的抗菌药物。也有其他重要的药理作用,如免疫抑制或免疫调节(16]。在本文中,我们报告一例MTX-related EBV-associated Hodgkin-like淋巴瘤,所谓Hodgkin-like病变(17,18),实现了完全缓解后撤出MTX加上凸轮管理。可能的免疫调节效应的凸轮治疗MTX-related EBV-associated LPD强调与循环细胞因子水平。
2。病例报告
60岁的女人(体重51公斤):10年历史的血清反应阳性的类风湿性关节炎Imai医院3月12日,2011年,由于断断续续高烧,3个月,早期的饱腹感,厌食,体重减轻,关节痛,左颈部肿胀。大约10年前最初的演讲中,她一直使用一些药物包括MTX治疗,salazosulfapyridine, bucillamine,强的松和非甾体类抗炎药物。在特别MTX治疗(每周2毫克的剂量逐渐增加到8毫克)开始前大约6年入学。入学身体检查显示左颈、锁骨上、腹股沟淋巴结肿胀。双手和双边的掌骨和咽关节膝盖和脚踝关节略膨胀以最小的温柔。一个完整的血细胞计数显示贫血(红细胞计数,3.34×1012/ L;血红蛋白9.4 g / dL)、白细胞减少(白细胞计数,淋巴细胞中性粒细胞/ L与83%,17%),和正常血小板计数(155×109/ L)。c反应蛋白水平升高(7.43 mg / dL;问。范围0 ~ 0.26 mg / dL)、LDH (299 IU / L;问。范围106 - 211 IU / L), soluble-IL-2受体(s-IL-2R)(3080国际单位/毫升;问。范围124 ~ 466国际单位/毫升),β2-microglobulin (3.4 mg / L;问。范围0.9 ~ 1.9 mg / L),拉伯(160;问。范围<×40)和铁蛋白(1720 ng / mL;问。范围39.4 ~ 340 ng / mL)和降低血清铁水平(18μg / dL;问。54 ~ 181范围μg / dL)和白蛋白(2.2 g / dL;问。范围3.9 ~ 4.9 g / dL)被证实。在VCA-IgG EB病毒抗体的滴度升高(320;问。范围<×10)和EBNA (40;问。范围<×10)VCA-IgM水平不足10。略升高il - 1的含量β(2.99 pg / mL;问。范围≦0.928 pg / mL)、il - 6 (4.99 pg / mL;问。范围≦2.41 pg / mL)和肿瘤坏死因子-α(3.09 pg / mL;问。观察范围≦1.79 pg / mL)在血清中获得录取后2周。没有血清- 2的增量,il - 10、il - 12。正电子发射计算机断层扫描(PET / CT)扫描显示明显的肿胀的颈、锁骨上、纵隔,para-aortic peri-iliac,腹股沟淋巴结,脾介入(图1)。
左颈部淋巴结活检显示巨型细胞的渗透让人想起里施细胞和非典型大型圆形细胞的核仁小淋巴细胞(图的背景中2)。滤泡结构缺席。巨细胞和圆形的细胞免疫组织化学CD20阳性CD15 CD30, LMP-1,但消极。原位杂交也透露EBV-encoded小RNA的存在(生)在这些细胞(图3)。因此,诊断为MTX-related EBV-associated b细胞LPD,所谓Hodgkin-like病变,。然而,免疫球蛋白重链基因(JH)和t细胞受体基因(TCR-C链β1)演示了印迹杂交分析淋巴结。
(一)
(b)
(c)
(d)
在这种情况下,所有治疗风湿病的药物被停职和口服的凸轮(100毫克每隔12小时)开始入学的那一天。的起始治疗后,一周内就退烧了。c反应蛋白的升高血清值在2周内恢复正常,和s-IL-2R水平升高在2个月恢复正常。随访2个月入院后的PET / CT扫描显示了完整的氟- 18 -去氧葡萄糖摄取的消失,这已经被证明在第一PET / CT扫描。血清il - 1、il - 6和TNF -α水平达到完全缓解后恢复正常。虽然完全缓解迅速实现,RA症状包括关节疼痛和肿胀逐渐出现。因此,强的松(10毫克/天)的政府重新启动后5个月入学。凸轮是一年后停止启动。没有观察到与凸轮不利的负面影响。患者目前仍与稳定的完全缓解RA控制氢化波尼松截至9月份,2012年。
3所示。讨论
RA患者的风险增加发展中造血和其他恶性肿瘤。相对风险的流行病学研究表明,发展中淋巴瘤患者风湿性关节炎或疾病疾病估计比一般人高出2.0到5.5倍(2,3,19]。尽管RA-associated淋巴瘤的发病机理尚不清楚,相关的风险增加似乎高炎症性疾病的病,免疫抑制药物比如MTX对风湿性关节炎或EBV感染(20.]。MTX被认为是一种有效的免疫抑制剂治疗自身免疫性疾病,尤其是风湿性关节炎(21),但它的长期使用会导致严重的免疫缺陷疾病过程中。自发缓解或回归的事实发生在MTX-related lpd MTX凸显了撤军后可能诱发作用的药物发展的lpd [11]。Mariette et al。7)报道,尽管非霍奇金淋巴瘤(NHL)的风险没有显著增加在RA患者MTX,古典霍奇金淋巴瘤的发病率更高。然而,MTX的归因LPD并不认为是很重要的,因为报道RA患者的发病率很低(11]。lpd开发偶尔在免疫缺陷患者。根据最近世界卫生组织(世卫组织)分类为淋巴肿瘤(22之前),免疫抑制条件lpd分为初次免疫紊乱;人类免疫缺陷病毒感染;医源性免疫抑制的病人接受器官或骨髓移植,也就是说,PTLDs具有重要的意义;和其他医源性immunodeficiency-associated lpd。值得注意的是大约50%的MTX-LPDs EBV-positive (6]。根据Hoshida et al。23),的EBV-positive率PTLDs被描述为63 - 95%,而在西方国家,在零星的lpd只有5%。考虑到EBV积极性之间的显著差异lpd免疫缺陷和零星的免疫缺陷的严重程度似乎与EBV感染或激活有关。EBV与几种恶性肿瘤有关,包括伯基特淋巴瘤,未分化鼻咽癌,何杰金氏淋巴瘤,鼻t细胞淋巴瘤,胃癌,b细胞淋巴瘤在免疫力低下的个人。无论其原因,免疫缺陷本身发展的推测提供了依据一些恶性淋巴瘤,可能通过激活EBV [23]。特别是,RA患者早期缺陷,允许EBV-infected淋巴细胞生存(11]。宫崎骏et al。24)报道,EBV-positive淋巴瘤在RA有很强的倾向于接受MTX的撤军后自发缓解。然而,它也确实有一些EBV-negative淋巴瘤MTX撤军后退化(6,7]。因此,EBV-positivity不一定相关自然回归或缓解。
大环内酯类抗生素是众所周知的,但也有其他重要的药理作用,如免疫抑制或免疫调节(16]。细胞因子和趋化因子,炎症反应的主要监管机构,与促炎症(例如,TNF -α,集落刺激因子,il - 1、il - 6引发,干扰素-γ[干扰素-γ])和抗炎(如il - 10)的影响(25]。一般来说,大环内酯类已知减少促炎细胞因子的生产有害的主机。石漠et al。26]证明了红霉素(大环内酯物类似于凸轮)治疗干扰素的血清水平增加γ和il - 4,导致细胞毒性在杀死肿瘤细胞,巨噬细胞增加的潜力。在临床领域,据报道,长期治疗与凸轮(400毫克/天)以下基本的抗癌疗法(化疗或放疗)的平均存活时间显著提高晚期非小细胞肺癌患者(27]。
Majima et al。28)表明,CAM治疗可以增强il - 12 mRNA和干扰素-γ信使rna和抑制il - 10的生产mRNA外周血单核不可切除的非小细胞肺癌患者。白介素调节干扰素的生产γ通过激活NK细胞,因此提高抗肿瘤活性(29日,30.]。Majima et al。31日)表明,政府的凸轮诱导脾细胞il - 12 mRNA的表达从刘易斯获得肺carcinoma-bearing老鼠。他们还认为,生产的il - 12在凸轮治疗,观察到在人类和老鼠,可能导致激活NK细胞(32)和干扰素-的生产γTh1细胞(28),导致肿瘤回归。此外,Sassa et al。33)报道,CAM治疗抑制TGF -的表达β肿瘤坏死因子-α,矩阵methalloproteinase-9小鼠移植肿瘤模型。坂本等。34]证明了长期凸轮(非小肺癌患者治疗抑制cachexia-related细胞因子il - 6和TNF等的生产α。il - 6是一种多功能细胞因子,调节免疫反应,造血作用,急性期反应,炎症35]。il - 6能激活STAT3从而激活增殖和凋亡通路(36]。最近,Hinrichs et al。37]分析了等离子体的il - 6水平38 PTLDs接受治疗(化疗)PTLD和证明pretherapeutic水平的il - 6水平升高,与疾病的进程;在nonresponders反应和不断上升的下降。Sugiyama et al。38)大环内酯类的效果评估在t细胞调节小鼠从骨髓树突状细胞(dc);凸轮显著调节CD80的表达(t细胞激活costimulatory分子)在DCs和抑制il - 6的DCs的生产。此外,凸轮显著降低生产时天真的脾t细胞- 2 cocultured DCs与脂多糖刺激和接触凸轮。最近,徐et al。39]在老鼠实验中证明骨髓基质细胞诱导凋亡的淋巴瘤细胞干扰素-的存在γ、肿瘤坏死因子、凋亡效应是由一氧化氮介导的。石漠et al。40)实验证明通过使用刘易斯肺carcinoma-inoculated老鼠CAM治疗启动较晚,导致增强自然杀伤细胞活性和CD8 + t细胞的细胞毒性和干扰素-的数量增加γ生产t细胞和t细胞产生il - 4。顾et al。41)检查循环水平的细胞因子在b细胞NHL (B-NHL),和报道,增加s-IL-2R和减少IL-13明显与B-NHL的风险有关,和TNF -αs-TNF -α和IL-5略微B-NHL的风险联系在一起。然而,没有观察到协会之间B-NHL风险和IL-1R等细胞因子的水平,2、il - 4、il - 6、il - 10、il - 12, IL-12p70, c反应蛋白和s-TNF-R1。il - 10被称为免疫抑制细胞因子;它能抑制t细胞增殖和生产干扰素-γ2,Th1细胞(42]。Majima et al。28)报道,CAM治疗降低il - 10 mRNA在外周血单核不可切除的非小细胞肺癌。在目前的情况下,升高血清il - 1、il - 6和TNF -α被确认后两周的CAM治疗和水平达到完全缓解后恢复正常。这一发现可能表明,这些细胞因子参与开发淋巴瘤。因为凸轮的免疫调节机制似乎比预期更为复杂,很难评价这些细胞因子在多大程度上参与发展淋巴瘤。可能,NK细胞/细胞毒性t细胞和/或细胞毒性巨噬细胞恢复正常或激活函数MTX撤军后加上CAM治疗。基于实验和临床研究中,凸轮似乎发挥重要作用在重建平衡细胞因子网络。然而,在目前的情况下,凸轮与戒断治疗风湿病的药物同时接种。完全缓解的可能性在这件事中可能已经实现了没有凸轮政府不能完全排除。因为无论是免疫球蛋白重链基因(JH基因)和TCR-Cβ1基因被证明,表明多克隆增殖的模式,我们的情况可能是在LPD的初始阶段,这导致了快速完全缓解。
治疗,如果临床情况许可,一段时间的观察后自发缓解撤军MTX推荐(6,8,11,15]。然而,仔细观察是必需的,因为治疗复发是常见的,可以成功地使用标准的化疗(15]。目前的情况似乎表明,如果它被发现多克隆增殖,仔细观察与凸轮以及撤回MTX治疗可能会推荐。如果发现淋巴瘤的单克隆增殖,治疗包括化疗或放疗毫不犹豫地推荐。因此,遗传分析的淋巴瘤细胞治疗是必要的让一个不错的选择。
关于凸轮的最佳剂量,Mikasa et al。27)报道,400毫克/天的剂量可以使用凸轮作为癌症治疗的辅助药物,没有显著的负面影响。在目前的情况下,我们同样的剂量管理一年没有问题。有趣的是要注意,凸轮最近被纳入lenalidomide /地塞米松疗法(鸟)治疗多发性骨髓瘤和更高的完全缓解反应已经通过这个方案43]。
总之,目前的情况提出有用的线索治疗MTX-related EBV-associated lpd发生在RA患者。凸轮似乎有重要的药理作用,如免疫抑制或免疫调节和抗感染的作用。特别是,它可能是一个有前途的辅助药物治疗某些类型的lpd类似于目前的情况。
承认
作者要感谢教授Hong-Kean Ooi认为(兽医部门,国立中兴大学)的有用的复习和准备。