硫唑嘌呤治疗克罗恩病增加肝硬化风险

摘要

硫唑嘌呤是克罗恩病治疗的基石。不幸的是，感染和恶性肿瘤是与该药物相关的相对常见的副作用；然而，肝硬化作为一种副作用被例外地报道。我们报告一位49岁男性回肠结肠狭窄穿透克罗恩病患者，在接受硫唑嘌呤治疗的同时发展为肝硬化。服用硫唑嘌呤3年后，定期随访，出现全血细胞减少，经超声、腹部电脑断层扫描、短暂弹性造影和肝活检确诊为肝硬化。由于排除了所有其他肝损伤原因，硫唑嘌呤被认为是肝损伤的原因，因此被中断。

一。介绍

硫嘌呤（azathioprine AZA和6-巯基嘌呤6-MP）是治疗激素依赖性回肠结肠克罗恩病的金标准[1个].

与这些药物相关的不良反应有很多，如非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）[2个–5个]，淋巴瘤，感染，胰腺和肝脏损伤[6个]. 在大多数情况下（5-15%接受硫嘌呤治疗的患者）[6个])升高的肝酶（谷氨酸草酰乙酸转氨酶（GOT）和谷氨酸丙酮酸转氨酶（GPT））检测肝损伤的存在，尽管患者通常保持无症状。肝功能检查通常在减少或停止治疗后恢复正常[三,6个,7个]. 不太常见的是，硫嘌呤可引起胆汁淤积性肝炎，在少数情况下，它们可与非肝硬化门脉高压有关，由结节性再生增生或肝静脉闭塞性疾病引起[三,6个,八].

在本报告中，我们提出了一个克罗恩病患者谁发展为肝硬化，而用阿扎治疗。

2。病例报告

1997年，一名49岁的意大利男性患者被诊断为回肠结肠狭窄性克罗恩病。他最初接受口服类固醇治疗，病情得到缓解。随后，他被单独用美沙拉秦治疗多年。患者于2014年9月因疾病复发被转介到我们的中心。他接受了结肠镜检查和消化道核磁共振成像，显示回肠和降结肠最后35 cm的壁增厚；因此，我们建议用硫唑嘌呤2 mg/kg/天进行强化治疗，患者于2014年10月开始。患者每三个月定期随访一次，血常规检查显示全血细胞计数、C反应蛋白、胰酶和肝酶正常，直到2017年12月，检查结果如下：全血细胞减少（WBC 2200 细胞/mm^三，红细胞2500个/mm^三，和PLT 108000细胞/毫米^三)，高水平胆红素（总胆红素2.2 mg/dL，直接胆红素0.77 mg/dL），正常的GOT、GPT和γ燃气轮机（分别为41、26和59 U/L）。经超声、腹部电脑断层扫描、暂时性弹性造影及肝活检确诊为肝硬化。超声显示肝硬化征象，如左肝叶肥大，边缘参差不齐，肝回声稍增强；门静脉多普勒超声显示门静脉直径1 cm，肝瓣门静脉循环，静脉流量16 cm/sec，肝上静脉薄，脾肿大（17 cm）。腹部CT扫描如图所示1个. 瞬态弹性成像结果如下：硬度21.6 kPa，IQR 3.4 kPa，控制衰减参数（CAP）246 dB/m。肝活检（图2个)有肝硬化的迹象，不包括结节性再生增生、静脉阻塞性肝病或胆道疾病。胃镜检查显示充血性胃病。对病毒性肝损伤（HAV、HBV、HCV、HEV、EBV和CMV）的研究均为阴性。没有血脂异常、胰岛素抵抗或糖尿病的实验室迹象。自身免疫性肝病的实验室检测（抗核抗体的研究(安娜)，抗中性粒细胞胞质抗体(安卡)，抗可溶性肝抗原抗体(反SLA)，抗平滑肌抗体(阿斯玛)，抗SP100抗体，抗肝肾微粒体抗体(反LKM)，抗线粒体抗体(阿玛)，抗线粒体M2抗体(AMA-M2型)，抗GP210抗体和抗肝胞浆1型抗体(抗LC1))都是阴性的。进行了排除铁和铜过载的具体试验。由于排除了所有其他肝损伤原因，AZA治疗被认为是肝损伤的原因，因此被中断。停止AZA治疗6个月后，超声和CT扫描显示相似的结果，而白细胞和血小板计数逐渐恢复正常。在整个随访期间，患者为儿童普氏甲级。每6个月用腹部超声和血清甲胎蛋白监测一次。该患者目前仅接受美沙拉秦治疗，并定期到我们的中心进行随访。

三。讨论

3.1条。文献综述

只有另外两个报告的病例硫嘌呤引起的肝硬化。Trabelsi等人。描述一例回肠结肠狭窄穿透克罗恩病患者，在肠狭窄的外科治疗中被诊断为肝硬化。该患者接受了4年的AZA治疗，以前没有检测到肝酶的变化[9个]. 在De Boer等人提出的第二个病例中，随着对一种新发血小板减少症的进一步研究，发现肝硬化，这种血小板减少症在硫唑嘌呤治疗三年后出现。在这两个病例中，肝活检被用来诊断肝硬化，以排除门脉高压的非肝硬化原因（静脉阻塞性疾病、结节再生性增生、肝泥质变性等）[10个].

3.2条。硫嘌呤引起肝损伤的原因是什么？

AZA引起的肝损伤似乎与其甲基化代谢产物的积累有关[11个,德意志北方银行]. 硫唑嘌呤通过谷胱甘肽S-转移酶（GST）转化为6-巯基嘌呤（6-MP）。然后通过次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）、肌苷5′-单磷酸脱氢酶（IMPDH）和鸟苷单磷酸合成酶（GMPS）将6-MP转化为6-硫鸟嘌呤核苷酸（6-TGN）。6-MP还可以通过硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）转化为6-甲基巯基嘌呤（6-MeMP）[13个,14个]. Meijer等人。结果表明，在6-MeMP水平较高的患者中，硫嘌呤引起的肝损伤是后者的两倍（>5700 pmol/8 × 10）^八（红细胞）比6-MeMP水平在范围内的患者[11个].

3.3条。TPMT基因突变：是否有硫嘌呤诱导的肝损伤的预测试验？

TPMT突变可导致6-MeMP中6-MP的转换能力发生改变。因此，接受标准剂量硫嘌呤（氮杂2-2，5 mg/kg/天和6-MP 1-1，5 mg/kg/天）治疗的具有改良TPMT活性的患者具有更高水平的6-MeMP，因此具有硫嘌呤诱导毒性的风险增加[15个]. 筛查TPMT中的变异可能有助于确定硫嘌呤诱导毒性高风险的患者，这些患者应减少给药剂量[16个].

四。结论

肝硬化是克罗恩病阿扎治疗的一个罕见但可能的不良事件，因此，我们建议克罗恩病患者在接受硫嘌呤治疗的情况下增加常规血小板计数和上腹部超声检查。如果在AZA治疗期间出现血小板减少，应进一步调查。此外，出于预防目的，在开始硫嘌呤治疗之前，应在所有患者中进行TPMT变异体筛查，以调整药物剂量，降低并发症的风险，避免浪费有效的治疗方案。

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

工具书类

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