CRIGM
胃肠道医学病例报告
2090 - 6536
2090 - 6528
Hindawi
10.1155 / 2020/6726384
6726384
案例报告
在用硫唑嘌呤治疗克罗恩病期间增加肝硬化的风险
罗塞利
珍妮
https://orcid.org/0000-0002-2154-0490
Innocenti
托马索
林奇
艾丽卡尼古拉
Parisio
劳拉
马克里
朱塞佩
米拉
莫妮卡
https://orcid.org/0000-0002-6192-6902
梅洛
托马索
加利
安德里亚
米拉尼
斯特凡诺
https://orcid.org/0000-0002-7767-5116
Tarocchi
米尔科
森胁
喜田岛
实验及临床生物医学科学系“Mario Serio”
佛罗伦萨大学
弗洛伦斯
意大利
unifi.it
2020
29
1
2020
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版权所有©2020珍妮罗塞利等人。
这是知识共享署名许可,允许在任何媒体不受限制地使用,分发和复制下发布的开放式访问文章,提供原工作正确引用。
硫唑嘌呤是克罗恩病治疗的基础。不幸的是,感染和恶性肿瘤是与该药物相关的相对常见的副作用;然而,肝硬化被异常报道为一种副作用。我们报告一个49岁男性患者的回肠狭窄穿透克罗恩病谁发展成肝硬化,而与硫唑嘌呤治疗。在服用硫唑嘌呤3年并定期随访后,他出现全血细胞减少症,并通过超声、腹部计算机断层扫描、瞬态弹性成像和肝脏活检诊断为肝硬化。由于排除了所有其他肝损伤原因,认为硫唑嘌呤是肝损伤的原因,因此被中断。
1.介绍
硫嘌呤(AZA硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤,6-MP)可用于治疗激素依赖型回结肠克罗恩病与金标准中度至重度疾病的活性[
1 ]。
与这些药物相关的不良事件很多,如非黑素瘤皮肤癌(NMSC) [
2 -
五 ],淋巴瘤,感染,胰腺和肝脏损伤[
6 ]。在大多数情况下(5-15%接受硫代嘌呤治疗的患者[
6 ]),肝酶升高(谷氨酸草酰乙酸转氨酶(GOT)和谷氨酸丙酮酸转氨酶(GPT))检测的肝损伤的存在,虽然患者一般保持无症状。肝功能测试通常减少或停止治疗[标准化后
3 ,
6 ,
7 ]。硫嘌呤可引起胆汁淤积性肝炎,罕见情况下可伴发结节性再生增生或肝静脉阻塞引起的非肝硬化门脉高压[
3 ,
6 ,
8 ]。
在这份报告中,我们提出与克罗恩病的患者谁开发肝硬化,而与AZA处理的情况。
2.案例报告
一位49岁的男性患者的意大利被诊断为回结肠速记穿透克罗恩病在1997年他最初用口服类固醇治疗,取得了疾病缓解。然后,他被单独美沙拉嗪多年治疗。患者被转诊至我中心于2014年9月的疾病复发。He underwent a colonoscopy and a digestive MRI that showed wall thickening of the last 35 cm of the ileum and of the descending colon; thus, we proposed a step-up therapy with azathioprine 2 mg/kg/day, which the patient started in October 2014. The patient regularly attended follow-up visits every three months, and routine blood tests revealed normal complete blood count, C-reactive protein, and pancreatic and hepatic enzymes until December 2017, when they gave the following results: pancytopenia (WBC 2200 cells/mm3 ,红细胞2500个细胞/mm3 , PLT 108000 cells/mm3 ),高水平的胆红素(总2.2 mg/dL和直接0.77 mg/dL),和正常水平的GOT, GPT,和
γ GT(分别为41、26和59 U/L)患者经超声、腹部电脑断层扫描、短暂弹性成像和肝脏活检诊断为肝硬化。超声示肝硬化征象,肝左叶肥厚,边缘不规则,肝回声轻度升高;门静脉多普勒超声显示门静脉直径1 cm,肝顶叶门静脉循环16cm /sec,肝上静脉薄,脾脏增大17 cm。腹部CT扫描如图
1 。瞬态弹性成像结果为:刚度21.6 kPa, IQR 3.4 kPa,控制衰减参数(CAP) 246 dB/m。肝活检(图
2 )有肝硬化的征象,但不包括结节性再生增生、静脉阻塞性肝病或胆道疾病。胃镜检查显示为充血性胃病。对可能的病毒性肝损伤(HAV、HBV、HCV、HEV、EBV、CMV)的研究结果为阴性。没有血脂异常、胰岛素抵抗或糖尿病的实验室迹象。自身免疫性肝病的实验室检查(抗核抗体的研究(
安娜 ),中性粒细胞胞浆抗体(
ANCA )、抗可溶性肝抗原抗体(
anti-SLA )、抗平滑肌抗体(
ASMA )、抗sp100抗体、抗肝肾微体抗体(
anti-LKM )、抗线粒体抗体(
AMA )、抗线粒体M2抗体(
AMA-M2 )、抗gp210抗体及抗肝细胞质1型抗体(
anti-LC1 都是否定的。进行了特定的测试以排除铁和铜超载。由于所有其他原因的肝损伤被排除,AZA治疗被认为是肝损伤的原因,因此被中断。停止阿扎治疗6个月后,超声和CT扫描显示相似的结果,而白细胞和血小板计数逐渐恢复正常。患者在整个随访期间均为Child-Pugh A级。每6个月用腹部超声和血清甲胎蛋白监测患者。该患者目前单独使用美沙拉嗪治疗,并定期在我们中心进行随访。
图1
2014年(AZA治疗前)和2018年(AZA治疗后)动脉期腹部CT扫描的比较。
图2
组织学发现:有明显的桥接与再生结节;苏木精伊红染色。
3.讨论
3.1。回顾文献
只有另外两例报告了硫嘌呤诱发的肝硬化。Trabelsi等人描述了一例回结肠狭窄穿透克罗恩病患者,在一次肠道狭窄的手术治疗中被诊断为肝硬化。该患者已经接受了4年的AZA治疗,在此之前未检测到肝酶的变化[
9 ]。第2例由De Boer等人提出,在接受硫唑嘌呤治疗3年后出现新发血小板减少症,进一步研究后发现肝硬化。两例均采用肝活检诊断肝硬化,排除门静脉高压的非肝硬化原因(静脉闭塞病、结节性再生增生、肝萎缩等)[
10 ]。
3.2。什么是硫嘌呤引起的肝损害的原因是什么?
通过AZA诱导的肝损伤似乎与到其代谢物的甲基化[的累积
11 ,
12 ]。硫唑嘌呤通过谷胱甘肽-S-转移酶(GST)转化为6-巯基嘌呤(6-MP)。然后6-MP被转化为6-硫鸟嘌呤核苷酸(6-TGN)通过酶次黄嘌呤 - 鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT),肌苷-5'-单磷酸脱氢酶(IMPDH),和鸟苷酸合成酶(GMPS)。6-MP还可以通过硫嘌呤甲基转移酶(TPMT)被转换成6-methylmercaptopurine(6- MEMP)
13 ,
14 ]。Meijer等研究表明,6-MeMP (>5700 pmol/8 * 10)水平较高的患者,硫代嘌呤所致肝损伤的发生率为2倍8 与6-MeMP水平在范围内的患者相比[
11 ]。
3.3。TPMT的基因突变:是否有预测性的测试为硫嘌呤引起的肝损害?
TPMT的突变可导致6-MeMP中6-MP的改变能力。因此,接受标准剂量硫代嘌呤(AZA 2- 2,5 mg/kg/day和6-巯基嘌呤1- 1,5 mg/kg/day)治疗的TPMT活性改变的患者,其6-MeMP水平较高,因此硫代嘌呤诱导的毒性风险增加[
15 ]。筛查硫代嘌呤甲基转移酶(TPMT)的变异可能有助于识别硫代嘌呤诱导毒性风险高的患者,对这些患者应减少用药剂量[
16 ]。
4。结论
肝硬化是一种罕见但可能的不良事件,阿扎治疗克罗恩病;因此,我们建议在接受硫代嘌呤治疗的克罗恩病患者中加入常规血小板计数和上腹US。如果在AZA治疗期间出现血小板减少,应该进行进一步的调查。此外,出于预防的目的,应在开始硫代嘌呤治疗前对所有患者进行TPMT变异的筛查,以调整药物剂量,减少并发症的风险,并避免浪费有效的治疗选择。
的利益冲突
作者声明,他们没有利益冲突。
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