CRIGM 胃肠道医学病例报告 2090 - 6536 2090 - 6528 Hindawi 10.1155 / 2020/6726384 6726384 案例报告 在用硫唑嘌呤治疗克罗恩病期间增加肝硬化的风险 罗塞利 珍妮 https://orcid.org/0000-0002-2154-0490 Innocenti 托马索 林奇 艾丽卡尼古拉 Parisio 劳拉 马克里 朱塞佩 米拉 莫妮卡 https://orcid.org/0000-0002-6192-6902 梅洛 托马索 加利 安德里亚 米拉尼 斯特凡诺 https://orcid.org/0000-0002-7767-5116 Tarocchi 米尔科 森胁 喜田岛 实验及临床生物医学科学系“Mario Serio” 佛罗伦萨大学 弗洛伦斯 意大利 unifi.it 2020 29 1 2020 2020 三十 09 2019 27 11 2019 18 12 2019 29 1 2020 2020 版权所有©2020珍妮罗塞利等人。 这是知识共享署名许可,允许在任何媒体不受限制地使用,分发和复制下发布的开放式访问文章,提供原工作正确引用。

硫唑嘌呤是克罗恩病治疗的基础。不幸的是,感染和恶性肿瘤是与该药物相关的相对常见的副作用;然而,肝硬化被异常报道为一种副作用。我们报告一个49岁男性患者的回肠狭窄穿透克罗恩病谁发展成肝硬化,而与硫唑嘌呤治疗。在服用硫唑嘌呤3年并定期随访后,他出现全血细胞减少症,并通过超声、腹部计算机断层扫描、瞬态弹性成像和肝脏活检诊断为肝硬化。由于排除了所有其他肝损伤原因,认为硫唑嘌呤是肝损伤的原因,因此被中断。

1.介绍

硫嘌呤(AZA硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤,6-MP)可用于治疗激素依赖型回结肠克罗恩病与金标准中度至重度疾病的活性[ 1]。

与这些药物相关的不良事件很多,如非黑素瘤皮肤癌(NMSC) [ 2-],淋巴瘤,感染,胰腺和肝脏损伤[ 6]。在大多数情况下(5-15%接受硫代嘌呤治疗的患者[ 6]),肝酶升高(谷氨酸草酰乙酸转氨酶(GOT)和谷氨酸丙酮酸转氨酶(GPT))检测的肝损伤的存在,虽然患者一般保持无症状。肝功能测试通常减少或停止治疗[标准化后 3 6 7]。硫嘌呤可引起胆汁淤积性肝炎,罕见情况下可伴发结节性再生增生或肝静脉阻塞引起的非肝硬化门脉高压[ 3 6 8]。

在这份报告中,我们提出与克罗恩病的患者谁开发肝硬化,而与AZA处理的情况。

2.案例报告

一位49岁的男性患者的意大利被诊断为回结肠速记穿透克罗恩病在1997年他最初用口服类固醇治疗,取得了疾病缓解。然后,他被单独美沙拉嗪多年治疗。患者被转诊至我中心于2014年9月的疾病复发。He underwent a colonoscopy and a digestive MRI that showed wall thickening of the last 35 cm of the ileum and of the descending colon; thus, we proposed a step-up therapy with azathioprine 2 mg/kg/day, which the patient started in October 2014. The patient regularly attended follow-up visits every three months, and routine blood tests revealed normal complete blood count, C-reactive protein, and pancreatic and hepatic enzymes until December 2017, when they gave the following results: pancytopenia (WBC 2200 cells/mm3,红细胞2500个细胞/mm3, PLT 108000 cells/mm3),高水平的胆红素(总2.2 mg/dL和直接0.77 mg/dL),和正常水平的GOT, GPT,和 γGT(分别为41、26和59 U/L)患者经超声、腹部电脑断层扫描、短暂弹性成像和肝脏活检诊断为肝硬化。超声示肝硬化征象,肝左叶肥厚,边缘不规则,肝回声轻度升高;门静脉多普勒超声显示门静脉直径1 cm,肝顶叶门静脉循环16cm /sec,肝上静脉薄,脾脏增大17 cm。腹部CT扫描如图 1。瞬态弹性成像结果为:刚度21.6 kPa, IQR 3.4 kPa,控制衰减参数(CAP) 246 dB/m。肝活检(图 2)有肝硬化的征象,但不包括结节性再生增生、静脉阻塞性肝病或胆道疾病。胃镜检查显示为充血性胃病。对可能的病毒性肝损伤(HAV、HBV、HCV、HEV、EBV、CMV)的研究结果为阴性。没有血脂异常、胰岛素抵抗或糖尿病的实验室迹象。自身免疫性肝病的实验室检查(抗核抗体的研究( 安娜),中性粒细胞胞浆抗体( ANCA)、抗可溶性肝抗原抗体( anti-SLA)、抗平滑肌抗体( ASMA)、抗sp100抗体、抗肝肾微体抗体( anti-LKM)、抗线粒体抗体( AMA)、抗线粒体M2抗体( AMA-M2)、抗gp210抗体及抗肝细胞质1型抗体( anti-LC1都是否定的。进行了特定的测试以排除铁和铜超载。由于所有其他原因的肝损伤被排除,AZA治疗被认为是肝损伤的原因,因此被中断。停止阿扎治疗6个月后,超声和CT扫描显示相似的结果,而白细胞和血小板计数逐渐恢复正常。患者在整个随访期间均为Child-Pugh A级。每6个月用腹部超声和血清甲胎蛋白监测患者。该患者目前单独使用美沙拉嗪治疗,并定期在我们中心进行随访。

2014年(AZA治疗前)和2018年(AZA治疗后)动脉期腹部CT扫描的比较。

组织学发现:有明显的桥接与再生结节;苏木精伊红染色。

3.讨论 3.1。回顾文献

只有另外两例报告了硫嘌呤诱发的肝硬化。Trabelsi等人描述了一例回结肠狭窄穿透克罗恩病患者,在一次肠道狭窄的手术治疗中被诊断为肝硬化。该患者已经接受了4年的AZA治疗,在此之前未检测到肝酶的变化[ 9]。第2例由De Boer等人提出,在接受硫唑嘌呤治疗3年后出现新发血小板减少症,进一步研究后发现肝硬化。两例均采用肝活检诊断肝硬化,排除门静脉高压的非肝硬化原因(静脉闭塞病、结节性再生增生、肝萎缩等)[ 10]。

3.2。什么是硫嘌呤引起的肝损害的原因是什么?

通过AZA诱导的肝损伤似乎与到其代谢物的甲基化[的累积 11 12]。硫唑嘌呤通过谷胱甘肽-S-转移酶(GST)转化为6-巯基嘌呤(6-MP)。然后6-MP被转化为6-硫鸟嘌呤核苷酸(6-TGN)通过酶次黄嘌呤 - 鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT),肌苷-5'-单磷酸脱氢酶(IMPDH),和鸟苷酸合成酶(GMPS)。6-MP还可以通过硫嘌呤甲基转移酶(TPMT)被转换成6-methylmercaptopurine(6- MEMP) 13 14]。Meijer等研究表明,6-MeMP (>5700 pmol/8 * 10)水平较高的患者,硫代嘌呤所致肝损伤的发生率为2倍8与6-MeMP水平在范围内的患者相比[ 11]。

3.3。TPMT的基因突变:是否有预测性的测试为硫嘌呤引起的肝损害?

TPMT的突变可导致6-MeMP中6-MP的改变能力。因此,接受标准剂量硫代嘌呤(AZA 2- 2,5 mg/kg/day和6-巯基嘌呤1- 1,5 mg/kg/day)治疗的TPMT活性改变的患者,其6-MeMP水平较高,因此硫代嘌呤诱导的毒性风险增加[ 15]。筛查硫代嘌呤甲基转移酶(TPMT)的变异可能有助于识别硫代嘌呤诱导毒性风险高的患者,对这些患者应减少用药剂量[ 16]。

4。结论

肝硬化是一种罕见但可能的不良事件,阿扎治疗克罗恩病;因此,我们建议在接受硫代嘌呤治疗的克罗恩病患者中加入常规血小板计数和上腹US。如果在AZA治疗期间出现血小板减少,应该进行进一步的调查。此外,出于预防的目的,应在开始硫代嘌呤治疗前对所有患者进行TPMT变异的筛查,以调整药物剂量,减少并发症的风险,并避免浪费有效的治疗选择。

的利益冲突

作者声明,他们没有利益冲突。

Gomollón F。 Dignass 一种。 Annese V. 第1部分:诊断和医疗管理克罗恩病2016的诊断和管理有据可依第3届欧洲共识 克罗恩病和结肠炎杂志 2017 11 1 3 25 10.1093 / ECCO-JCC / jjw168 2 - s2.0 - 85016186433 S.-Z。 Z.-C. W.-X。 使用硫嘌呤治疗和未使用硫嘌呤治疗的炎症性肠病患者的皮肤癌风险:一项系统综述和荟萃分析 胃肠病学和肝病学杂志 2019 34 3 507 516 10.1111 / jgh.14533 2 - s2.0 - 85057066385 Hanauer S. B. Sandborn w·J。 利希滕斯坦 g·R。 巯基嘌呤治疗炎症性肠病的发展考虑-临床实践更新:评论 胃肠病学 2019 156 1 36 42 10.1053 / j.gastro.2018.08.043 2- s2.0-85058466908 Ariyaratnam J。 萨勃拉曼尼亚 V. 炎症性肠病患者中硫代嘌呤的使用与非黑色素瘤皮肤癌的关系:一项荟萃分析 胃肠病学美国杂志 2014 109 2 163 169 10.1038 / ajg.2013.451 2- s2.0-84893772239 Kotlyar D. S. 刘易斯 j . D。 Beaugerie l 炎症性肠病患者接受硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤治疗的淋巴瘤风险:一项荟萃分析 临床学和免疫 2015 13 847 858 10.1016 / j.cgh.2014.05.015 2 - s2.0 - 84927722749 Bjornsson 大肠。 J。 Kleiner D. E. Chalasani N。 P. H. Hoofnagle j . H。 硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤性肝损伤 临床胃肠病学杂志 2017 51 1 63 69 10.1097 / mcg.0000000000000568 2 - s2.0 - 85006365348 Gearry R. B. 巴克莱 M. L. 伯特 M. J. Collett J. A. 查普曼 b。 在新西兰的患者群体巯基嘌呤类药物的不良影响与炎症性肠病 药物流行病学和药物安全 2004 13 8 563 567 10.1002 / pds.926 2 - s2.0 - 4544239107 苏亚雷斯费雷尔 C。 Llop Herrera E. 卡尔沃莫亚 M。 关于患者的炎症性肠疾病治疗巯基嘌呤特发性门脉高压症 西班牙饮食社会组织:西班牙饮食社会组织 2016 108 108 79 83 10.17235 / reed.2015.3954 / 2015 Trabelsi a.b. e.s. 哈马米 E. Souguir 一种。 疑似硫唑嘌呤诱导性肝硬化:一个不寻常的副作用 泛非医学杂志 2014 7 17 174 10.11604 / pamj.2014.17.174.3018 2- s2.0-84964312446 德布尔 N. K. H. 穆德 c·J·J。 范Bodegraven A. A. 硫唑嘌呤治疗期间的骨髓毒性和肝毒性 荷兰医学杂志 2005 63 11 444 446 梅杰 B. 威廉 a·J。 穆德 c·J·J。 伯马 G。 范Bodegraven A. A. 德布尔 N. K. H. 炎症性肠病和全血细胞计数结果硫代嘌呤治疗的药理学 治疗药物监测 2017 39 4 399 405 10.1097 / ftd.0000000000000414 2 - s2.0 - 85025608604 基弗 K。 埃尔 - Matary W。 6-巯基嘌呤作为替代在硫唑嘌呤诱导的肝毒性到硫唑嘌呤 炎症性肠病 2009 15 2 318 319 10.1002 / ibd.20603 2 - s2.0 - 67649675036 凡Asseldonk D. 德布尔 N。 彼得斯 G。 Veldkamp 一种。 穆德 C。 范Bodegraven 一种。 巯基嘌呤在炎症性肠病中的治疗药物监测药理学,药物基因组学,药物不耐症和临床相关性 目前的药物代谢 2009 10 9 981 997 10.2174 / 138920009790711887 2- s2.0-76749153792 j . Y。 j . H。 硫代嘌呤治疗炎症性肠病:关注代谢和药物遗传学 消化道疾病与科学 2019 64 9 2395 2403 10.1007 / s10620 - 019 - 05720 - 5 2- s2.0-85068859786 Asadov C。 Aliyeva G。 Mustafayeva K。 硫嘌呤s -甲基转移酶作为药物遗传生物标志物:检测的意义和主要方法的综述 在药物化学心血管和血液学代理 2017 15 1 10.2174 / 1871525715666170529091921 2- s2.0-85038607963 福特 l . T。 伯格 j . D。 硫嘌呤S-甲基(TPMT)的评估之前,要启动硫代嘌呤药物治疗;一个药物基因组学试验的时代已经来临 临床病理学杂志 2010 63 4 288 295 10.1136 / jcp.2009.069252 2 - s2.0 - 77950387206