胃肠道医学的病例报告
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胃肠道医学的病例报告/2012/文章

病例报告|开放存取

体积 2012 |文章编号 395801 | 6 页面 | https://doi.org/10.1155/2012/395801

结肠EBV相关的淋巴增殖性疾病的患者与兔抗胸腺细胞球蛋白治疗再生障碍性贫血

宽子Sugimoto-Sekiguchi，1 春子田代，1 Ryosuke Shirasaki，1 荒井富雄，2，3 佐藤山本，1 冈洋子，1 Nobu秋山，1 一夫Kawasugi，1 和 直树Shirafuji1

1日本东京:东京大学医学院血液科/肿瘤科，日本东京:一石区嘉贺2-11-1,173-8606

2日本东京都大学医学部病理学部，东京，Itabashi-ku, 2-11-1 Kaga, Tokyo 173-8606

3东京都老年医院及老年医学研究所病理科，日本东京，一桥区崎町35-2号，173-0015

学术编辑器:美国Chokhavatia
收到了 08年7月2012年
公认 2012年8月28日
发布时间 2012年9月23日

摘要

爱泼斯坦 - 巴尔-病毒（EBV-）关联的淋巴组织增生为再生障碍性贫血（AA）免疫抑制治疗后病症（LPD），在一个nontransplant设置，没有得到很好的说明。我们为AA免疫抑制治疗一个疗程后，报告结肠EBV-LPD的一个案例。患者接受免疫抑制治疗，其由兔抗胸腺细胞球蛋白（ATG），环孢霉素，和甲基泼尼松龙的之后开发的多种结肠肿瘤3个月。活检标本的病理检查结果显示，异型淋巴细胞渗入结肠的腺体。CD20的免疫组化染色呈阳性，并原位ebv编码的小rna的杂交也呈阳性。外周血EBV病毒载量稍升高至140/106白血细胞。免疫抑制剂的停止后，在结肠肿瘤自然消退，以及EBV病毒载量降低到检测不到的水平。这是单次使用兔ATG的诱发结肠EBV-LPD的第一份报告。由于单个使用免疫兔含有ATG治疗可引起EBV-LPD，我们应该仔细观察接收兔ATG为AA的患者。

1.介绍

eb病毒(Epstein-Barr virus, EBV)是一种致癌病毒，原发性感染多发生于儿童。原发性感染后，在病毒特异性CD8+细胞毒性T细胞和病毒特异性CD4+ T细胞的免疫监视下，EBV潜伏在骨髓和其他组织中。在免疫缺陷的宿主中，如接受异基因造血干细胞移植的患者中，EBV再活化和EBV相关的淋巴增生性疾病(EBV- lpd)越来越多地被观察到[1或实体器官移植[2]。EBV-LPD在异基因造血干细胞移植(HSCT)术后是一种罕见的并发症;然而，它有时会变得严重和致命[3]。在移植设置EBV-LPD的主要风险因素是使用的在活的有机体内用抗胸腺细胞球蛋白(ATG)清除t细胞预防急性移植物抗宿主病(GVHD) [1，4，或降低强度的调节疗法[五]。此外，替代的供体干细胞移植，即，相关供体或至少一个2个基因座的人类白细胞抗原不匹配相关的供体，与EBV-LPD [的风险增加相关联3]。

ATG广泛用于治疗没有合适供体的再生障碍性贫血(AA) [6，除了用于预防异基因造血干细胞移植的急性移植物抗宿主病(GVHD)。在AA中使用ATG是否会增加EBV-LPD尚未得到很好的证实。在非移植的情况下，有一些关于AA ATG后发生ebv相关疾病的报道[7-10]。在此，我们报告一位使用兔ATG、环孢素(CSP)和甲泼尼松进行AA免疫抑制治疗的结肠EBV-LPD患者。此外，病变只有在CSP停止时才消失。

2.病例报告

2010年2月，一名55岁的日本男子被提到我们医院由于出血倾向。His blood cell count was hemoglobin (Hb) 10.0 g/dL, platelets 1.5 × 104/μL，白血细胞（WBC）2.9×103/μL中有46%的中性粒细胞和49%的淋巴细胞，绝对网状细胞数为33330 /μ骨髓检查发现严重的骨髓细胞减少，无异常增生。染色体分析显示为正常核型。全身CT扫描未见异常。因此，我们诊断他为AA(3期)。对人类免疫缺陷病毒、乙型和丙型肝炎病毒、巨细胞病毒(CMV)的血清学研究均为阴性。诊断时的抗EBV抗体滴度为病毒衣壳抗原(VCA) igg阳性、VCA igm阴性、EBV核抗原- (EBNA-)阳性。诊断时未采用RT-PCR方法检测外周血EBV-DNA病毒载量。他依赖于调节红细胞和血小板的输血。

Because he had no related HLA-identical donor, he was treated with immunosuppressive therapy consisted of methyl-predonisolone (125 mg/day days 1–5, then tapered), CSP (6 mg/kg/day, orally), and rabbit ATG (3.75 mg/kg/day, days 1–5) in May 2010. The dose of rabbit ATG was decided according to the guideline for the diagnosis and management of AA of the British Society of Haematology [11]。免疫抑制治疗后第+9天，淋巴细胞计数降至0/μL.虽然，+ 13天后，他的淋巴细胞数量逐渐增加，维持在低于100水平/μL.他开发没有形成文件的感染，他就和监管输血依赖排出。在2010年8月，他出现了严重贫血，需要频繁输注红细胞。更多的over, the serum LDH gradually increased to 358 IU/L from a normal range (119–229 IU/L). He developed general malaise and appetite loss. He was afebrile and did not develop superficial lymphadenopathy. Because occult blood tests in stools were positive, he underwent a colonoscopy, which revealed multiple tumors of the ascending, transverse, and descending colons (Figure图1（a）)。从结肠肿瘤全部活检标本显示出异型淋巴细胞的增殖（图2(一个))。免疫染色显示非典型淋巴细胞为CD20+(图)2 (b))、CD79a+、CD3−和CD5−。免疫细胞化学研究EBV编码的小RNAs (EBER)涉及原位杂交呈阳性(图2 (c))。PET/CT显示结肠肿瘤以外无淋巴结病变。免疫抑制治疗后第+84天，EBV病毒载量稍升高至140/106白细胞。他被诊断为EBV-LPD。他在第84天仅接受CSP免疫抑制治疗。CSP在+90 d时血清浓度为333 ng/mL。我们在+97天停止了CSP的管理。停药后症状逐渐好转，血清LDH水平降至正常范围。他的淋巴细胞计数逐渐增加到300/μL. CSP停止一个月后，他接受了结肠镜检查一次，这表明了肿瘤的消退（图图1（b）)。CSP停止后两个月，EBV​​病毒载量低于可检测水平。在2011年2月，他已经取得了部分血液学反应，是独立的输血。这时，2年后，没有发生EBV-LPD。

（一个）
（一个）
（b）中
（b）中
图1
(a)诊断时的结肠镜检查结果。上行结肠多发肿瘤。(b)结肠镜检查发现CSP停止后一个月。未见肿瘤。
（一个）
（一个）
（b）中
（b）中
（C）
（C）
图2
原位 活检标本的组织学发现。(a)非典型淋巴细胞、淋巴细胞和中性粒细胞浸润结肠固有层。也观察到杯状细胞耗竭的轻度萎缩的隐窝(H&E，原放大倍数×10)。(b)抗cd20抗体免疫组化染色呈弥漫性反应(原放大×25)。（C）杂交结果为阳性染色(原始放大×25)。

3.讨论

接受异基因造血干细胞移植患者的EBV-LPD增加，因为移植前和移植后的环境已经多样化。与异基因造血干细胞移植后发生EBV-LPD相关的危险因素还没有达到较高的免疫抑制程度，包括ATG。然而，目前还不确定在非移植情况下使用ATG治疗AA是否为EBV-LPD的危险因素。

有一些关于ebv相关的报告[7-10]或EBV-非相关[12，13AA免疫抑制治疗后LPD。表中简要总结了在非移植情况下的EBV-LPD1。Wondergem等[10]报道在患有严重AA的患者谁用兔ATG视为免疫抑制第二疗程的EBV相关弥漫性大B细胞淋巴瘤。他们建议在正在与兔ATG免疫抑制第二个疗程治疗的患者监测EBV再激活的可行性。此外，Calistri等。[7[文献]报道一例单核细胞增多症患者，经CSP免疫抑制治疗和2疗程ATG治疗(1疗程为兔ATG, 2疗程为马ATG)后，出现传染性单核细胞增多症。分别给予兔和马ATG治疗。ATG的第二个疗程可能是AA免疫抑制治疗后EBV-LPD的危险因素。兔ATG被认为比马ATG更具免疫抑制作用。在一项将兔ATG与马ATG进行比较的研究中，兔ATG淋巴细胞减少的时间更长，且其EBV拷贝数的中位峰值也高于马ATG组[14，15]。
年龄,性别 类型的ATG 剂量的ATG 其他药物 距ATG诊断还有几个月 EBV病毒载量 类型的LPD AA以前的治疗 治疗LPD 结果 参考
38，男 马 3.5毫克/公斤NR MPSL，CSP 1> 30,000 / 150,000个细胞 即时通讯 rATG 罗切斯特理工学院的航拍 CR [7]
36岁的米 马 0.75 mL/kg 8天 CSP 1> NR EBV-LPD NR NR 死 [8]
55米 马 NR 没有一个 1 60060 /毫升 EBV-LPD ATG * GCV **，** FCV丽特 NR [9]
42岁的F 兔子 12.5 mg/kg 4天 CSP 1> 4×106/ mL的 DLBCL eATG 丽特，CPA CR [10]
55米 兔子 3.75 mg/kg 5天 MPSL，CSP 3 140/106白细胞 EBV-LPD 没有一个 停止CSP CR 我们的案例
NR:未见报道，IM:感染性单细胞增多症，rATG:兔ATG, eATG:马ATG, Rit:利妥昔单抗，CR:完全缓解，EBV-LPD: eb病毒相关淋巴增生性疾病，GCV:更昔洛韦，FCV:膦甲酸，DLBCL:弥漫大b细胞淋巴瘤，CPA:环磷酰胺，CSP:环孢霉素。
*该患者在再生障碍性贫血发生前接受了自体外周血干细胞移植治疗Burkitt淋巴瘤。
**对于巨细胞病毒激活的同意。
表1
非移植环境下再生障碍性贫血ATG治疗后EBV-LPD的总结。

在此，我们报告一例在兔ATG后出现结肠EBV-LPD的患者，作为免疫抑制治疗的第一个疗程，包括兔ATG、CSP和甲泼尼龙AA。由于我们在免疫抑制治疗前没有做结肠镜检查，有可能他的肿瘤在免疫抑制治疗前就已经存在。然而，他的结肠肿瘤减少，只有停止CSP才能降低EBV病毒载量。这些发现表明，他的EBV-LPD可能是由于抑制他的细胞免疫。据我们所知，这是第一个关于EBV-LPD的报道，它是由一疗程的AA兔ATG引起的，而且只有停止CSP才能减弱。与其他报道病例相比，我们的患者EBV病毒载量较低，临床症状较轻。这可能反映了ATG单疗程的免疫抑制程度较轻。另一方面，ATG的最佳给药剂量尚未确定。虽然我们根据英国指南给予兔ATG 3.75 mg/kg连续5天，但仍有几篇关于降低兔ATG免疫抑制治疗剂量的报道[16-18]。5天3.75 mg/kg的剂量可能对免疫抑制作用太强。兔ATG对AA的最佳剂量还需进一步研究。

异基因造血干细胞移植中的EBV-LPD有时是致命的[19并且是早期干预所必需的。建议采用实时荧光定量PCR技术对早期频繁监测EBV-DNA负荷进行治疗[2]。然而，Wakabayashi等人[20报道称，每周监测EBV-DNA并不能阻止重度AA患者异基因骨髓移植后EBV-LPD的发生。此外，在非移植背景下，Scheinberg等[14报道了他们在AA免疫抑制治疗后CMV和EBV再活化的研究结果，其中他们指出，虽然观察到EBV再活化，但大多数患者没有发生与EBV相关的疾病。因此，作者认为对于接受免疫抑制治疗的AA患者，常规监测病毒载量是不必要的。但是，正如上文所述，包括我们的病例，在AA免疫抑制治疗后也证实了EBV-LPD。常规监测EBV-DNA病毒载量是否必要仍存在争议。

虽然在我们的病例中，EBV-LPD仅在CSP停止后才消失，但在异基因HSCT环境中，EBV-LPD通常不能仅通过减少剂量或停用免疫抑制剂来有效控制。给予淋巴细胞输注和利妥昔单抗的ebv特异性细胞毒性T细胞可作为一种治疗选择[21]。此外，还研究了在移植环境中使用ebv特异性T细胞过继免疫治疗EBV-LPD [2]。

综上所述，单疗程AA兔ATG可发生ebv相关疾病。我们不仅要在AA的免疫抑制治疗中，还要在免疫抑制治疗后仔细观察患者。一旦发生EBV-LPD，停止免疫抑制剂可能是非移植环境中有效的治疗选择。

参考

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