辐射诱导的基因组特征颅内未分化多形性肉瘤

文摘

颅内未分化的多形性肉瘤仍然是一个罕见的病理学在肉瘤可能出现的文学主要或辅助放射治疗后。尽管一线最大手术切除治疗,其次是列举了辅助化疗/放疗方案,临床预后仍然非常贫穷。此外,缺乏基因或分子特征指导靶向治疗的潜力。我们提出辐射诱导的基因组分析颅内未分化的多形性肉瘤在一个83岁的女人显著的装备和PDGFRA改变。还需要进一步的类似的基因组研究颅内多形性肉瘤发展更好的治疗这种罕见但有挑战性的疾病实体。

1。介绍

未分化的多形性肉瘤(UPS)组成的一个子集恶性间质肿瘤,占15 - 20%的软组织肉瘤,通常影响患者年龄超过50岁。(1)的一个子集UPS的后遗症出现放射治疗之前,通常9 - 12年后首次放疗。(2)与系统性UPS相比,颅内UPS与平均总体生存预后差1 - 2年,甚至贫穷的二级UPS从之前的辐射。(3,4)围绕颅内UPS的文学,产生主要或次要辐射之前,仅限于个人报告,详细说明这罕见但有挑战性疾病的临床管理的实体。(4]然而,迄今为止,没有研究报道基因或颅内UPS的分子特征。在这项研究中,我们提出从辐射诱导的基因组数据颅内UPS和讨论相关的发现定义这种病变的分子特征。

2。案例展示

2.1。临床表现

一个83岁的女人面对日益坚实的右额叶损伤头皮过去一个月,前两个月没有礼物。她过去病史是重要的右额叶间变性星形细胞瘤的诊断,切除18年前,其次是辅助temozolomide和外部放射治疗(60 Gy 30分数)。她也接受了完整的舞台IA肺腺癌切除四年之前。考试,她神经完好和认知在基线的轻度痴呆。

她大脑的磁共振成像(MRI)表现出二裂片的均匀增强头皮右额叶,4.5厘米,2.8厘米的颅内扩展(图1)。也有预期encephalomalacic变化的右侧额叶前真空膨胀的额的右侧侧脑室前角星形细胞瘤切除。鉴别诊断感到包括原发性皮肤或软组织肿瘤,全身转移,复发脑膜瘤,或高档与颅外神经胶质瘤的入侵。神经肿瘤学学会举办咨询后,手术治疗建议追求组织的诊断。

通过右额叶肿瘤总完全切除颅骨切除术与网格头颅成形术取代骨缺损,紧随其后的是复杂的头皮血管关闭,包括旋转的前额皮瓣和插图的收获从大腿厚皮移植。病理检查标本显示人口的高度多形性细胞组成的细胞梭形细胞肿瘤坏死的部分丛生的或地散布模式与区域(数据2(一个)和2 (b))。ki - 67指数> 75%(图2 (c)),观察和p53核表达> 90%的细胞(图2 (d))。进一步对波形蛋白免疫组织化学染色强阳性,而S100、GFAP, EMA, panCK是负面的。这些发现暗示的高档多形性肉瘤,法国癌症中心联合会肉瘤集团(FNCLCC)三年级。病人从手术中恢复过来太平无事地。她的家人拒绝进一步治疗,给她基线状态和年龄的表现。

2.2。基因组分析

有针对性的癌症基因面板(Oncomine全面分析v3,热费希尔科学、沃尔瑟姆,妈,美国)进行手术标本和外周血,后者作为正常,生殖系控制标本。这个化验检查肿瘤DNA突变和/或扩增146年癌症相关基因,以及肿瘤核糖核酸基因融合转录本的存在涉及44致癌司机基因。这个分析显示肿瘤内的体细胞变异,基于筛选[预测是有害的5]和PolyPhen [6]预测算法,工具包(V603D)和TP53 (Y220C),以及7拷贝数放大PDGFRA工具包(表1)。

这些结果与癌症基因组图谱相互参照(TCGA)肉瘤队列7),包括206个样本,包括UPS的44例。有四个总包变体预测是有害的在这个数据库三个病人,包括两例平滑肌肉瘤(病人1:R804Q;病人2:W557Gfs18日,Q556Rfs8)和一个恶性周围神经鞘瘤(C906R)。工具包V603D突变中观察到我们的病人是位于蛋白质酪氨酸激酶域和策划与用MutationMapper TCGA数据从数据库(8,9)(图3)。TP53突变被报道在69名(33.5%)患者,TCGA肉瘤数据库,包括UPS的18(26.1%)例。对于拷贝数改变,TCGA数据库报告三例肉瘤与拷贝数放大设备,包括两个上下一个myxofibrosarcoma。值得注意的是,这三个由四个总数的绝大多数病例数据库存在PDGFRA拷贝数放大剩下的案例也UPS。

3所示。讨论

颅内UPS中仍然是一个罕见的肉瘤文学。一线治疗是最大安全的手术切除。术后化疗或放疗已报告的情况下,但仍然没有组织病理学或分子框架来指导辅助治疗(10,11]。最近,Wapshott等人提供了一个全面审查的文学颅内UPS详细报道患者的临床特点和管理,但得出的结论缺乏这种疾病的分子特征实体来指导临床预测和靶向治疗4]。

鉴于肉瘤作为一个整体代表高度异质群体的癌症,多样化致癌突变和/或拷贝数变化被描述(12]。然而,不同的辐射诱导肉瘤发病机理,更始同行相比,仍然可以理解。有限的报道暗示,RB1和TP53突变13- - - - - -15)和放大MYC在辐射诱导肉瘤可能更普遍的16,17]。同样,multiomics研究相关的转录组签名与氧化应激增加有关由于线粒体功能障碍(18)和司机致癌事件,表现为过度的全基因组缺失和平衡反演[19]。我们的结果与一些现有的数据重叠,讨论如下。

体激活突变工具包和PDGFRA已经被很好的描述和互斥在胃肠道间质瘤(20.,21),导致酪氨酸激酶抑制剂的批准,伊马替尼,舒尼替,regorafenib这些罕见的肿瘤(22]。激活工具包突变在黑色素瘤的一个子集,也普遍,值得注意的是,伊马替尼,舒尼替,达沙替尼,和nilotinib演示了这些患者的疗效,特别是与L576P K642E变体(23]。包变体中报道,TCGA肉瘤数据库,没有足够的临床前数据潜在的机制来指导辅助治疗。在我们的病人中,装备V603D错义突变被预言是有害的,居住在蛋白质酪氨酸激酶域。然而,尽管这种变体已经报道在肺鳞状细胞癌在宇宙数据库(24),其下游的影响还没有被研究过体外,因此,潜在的酪氨酸激酶疗法对这种变体还尚不清楚。值得注意的是,我们也发现拷贝数放大的工具变量,以及在野生型PDGFRA。并发一般在这些基因拷贝数变化发生,给两个基因位于染色体4 [1225]。而同时突变工具包和PDGFRA已报告在一些软组织肉瘤(26),两个基因的拷贝数增加二级染色体4 q12放大已报告在癌症景观(25),包括两种情况从TCGA肉瘤数据库引用。值得注意的是,早期临床数据表明经验酪氨酸激酶抑制剂治疗的作用,特别是伊马替尼,pazopanib,和患者axitinib染色体4 q12放大(涉及设备和PDGFRA [25]。

我们还发现一个肿瘤抑制的错义变体TP53预测有害和位于之前报道的热点领域。这种变体之前已经报道过了体细胞突变在癌症复发,以及李法美尼症候群相关致病变种。TP53的损失,尽管其地位在许多癌症,肉瘤之间的相对不足(27]。尽管发病率相对较低的情况下,TCGA的UPS队列,其他研究报告超过三分之二的颅外,全身情况下展示TP53突变(28,29日]。有趣的是,大多数保留一个野生型TP53基因(28),但在p14ARF额外损失,CDKN2A基因的蛋白质产物和p53与蛋白酶体降解与MDM2[通过互动30.),可能需要直接TP53失活(28]。而我们的综合遗传面板没有评估p14ARF状态,并没有发现任何改变CDKN2A,表明杂合的TP53的损失函数一定不能归因于发病机制在我们的病人的情况。

综上所述,本研究报告新颖的基因组发现颅内UPS,仍然严重缺乏的分子特性来指导临床决策。而进一步遗传报告是必要的,但我们的研究发现潜在可行的目标对装备和PDGFRA改变代表有前途的治疗干预这种罕见但有挑战性的疾病实体。

数据可用性

数据分析在当前工作可从相应的作者以合理的要求

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

引用

1. s·d·卡瓦略,d . Pissaloux a . Crombe j . m . Coindre和f . Le Loarer”多形性肉瘤:艺术的状态”,外科病理学诊所》12卷,第105 - 63页,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. a, a .伯灵顿·德·冈萨雷斯Kutsenko, p .拉“肉瘤后辐射风险,”临床肿瘤研究2012年,卷2,p。18日。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. h·s·j·h·b·j . Kim Kim钟,和t·h·Kwon“颅内未分化肉瘤起源于一个低级神经胶质瘤:病例报告和文献回顾,“韩国社会神经外科杂志》上57卷,第472 - 469页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. t . Wapshott c . Schammel d . p . Schammel l . Rezeanu和m . Lynn“原发性脑膜的未分化肉瘤:病例报告和文献的全面审查,”临床神经科学杂志54卷,第135 - 128页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. n . l . Sim”筛选web服务器:预测氨基酸替换对蛋白质的影响,“核酸的研究40卷,W452-W457, 2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. 中情局Adzhubei”,预测方法和服务器损害错义突变,”自然方法7卷,第249 - 248页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. 癌症基因组图谱的研究网络,“电子地址,e。d s c &癌症基因组图谱研究,N。全面、综合基因组描述成人软组织肉瘤,”细胞卷,171年,第965 - 950页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. e·赛拉米,“门户cBio癌症基因组学:一个开放的平台,探索多维癌症基因组数据,”癌症的发现,2卷,第404 - 401页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. j .高,“综合分析复杂的使用cBioPortal癌症基因组学和临床资料,”科学的信号》第六卷,p . pl1, 2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. o . Merimsky“中枢神经系统原发性肉瘤,”肿瘤学58卷,第214 - 210页,2000年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. a . m .奥利维拉,“大脑和脊髓的主要肉瘤:18例的研究,“美国外科病理学杂志》上26卷,第1063 - 1056页,2002年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. k . i Kirsanov“当前方法的个性化治疗软组织肉瘤,”肉瘤卷,2020篇文章ID 6716742, 15页,2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. Giannini .“辐射诱导头部和颈部的肉瘤:文献之回顾,“在肿瘤领域,8卷,p。449年,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. n . Gonin-Laurent“RB1和TP53通路在辐射诱导肉瘤,”致癌基因26卷,第6112 - 6106页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. m . j .歌曲“辐射诱导肉瘤Mdm2、p53表达的头部和颈部:与新创肉瘤,”韩国病理学杂志48卷,第350 - 346页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. k . m . Cornejo”的效用MYC和FLT4 postradiation典型血管病变和血管肉瘤的诊断和治疗乳腺癌、”人类病理学,46卷,第875 - 868页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. p s“,”的诊断效用MYC放大和anti-MYC免疫组织化学在非典型血管病变,主要或辐射诱导乳腺血管肉瘤,和其他网站的主要血管肉瘤,”人类病理学,45卷,第716 - 709页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. n s Hadj-Hamou“转录组签名从postradiotherapy放射性肉瘤,杰出的零星的“致癌作用32卷,第934 - 929页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. 美国Behjati”,电离辐射在第二恶性肿瘤的突变特征。”自然通讯,7卷,p。12605年,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. 美国副大臣,”功能的突变c - kit在人类胃肠道间质瘤,”科学卷,279年,第580 - 577页,1998年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. 美国副大臣,”功能的突变血小板源生长因子受体α基因在胃肠道间质瘤,”胃肠病学卷,125年,第667 - 660页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. m·穆罕默迪和h . Gelderblom系统性治疗的先进/转移性胃肠间质瘤:一个更新进展除了伊马替尼,舒尼替,regorafenib,”专家意见试验性药物,30卷,第152 - 143页,2021年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. d .孟和r·d·Carvajal”装备作为致癌司机在黑素瘤:一个更新临床发展,”美国临床皮肤病学杂志》上,20卷,第323 - 315页,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. 妞妞,“勘误表:protein-structure-guided发现功能性突变在19癌症,”自然遗传学,49卷,p。1286年,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. 美国迪塞尔,pan-cancer景观coamplification酪氨酸激酶的工具包、KDR, PDGFRA,”肿瘤学家2020年,25卷,pp. e39-e47。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. f·霍尔,维拉波斯诉,b . Wilky”在软组织肉瘤治疗未来的发展方向当前的问题在癌症,43卷,第307 - 300页,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. e . Thoenen a .卷发,和t . Iwakuma“TP53在骨与软组织肉瘤,”药理学和治疗卷,202年,第164 - 149页,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. g·佩罗,”恒p53通路失活在一个大型系列软组织肉瘤的复杂的基因,”美国病理学杂志》上卷,177年,第2090 - 2080页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. b .郑,y, y Shi, j . Wang和w·严,“致病性和通道基因改变切除复发性未分化的多形性肉瘤被有针对性的下一代测序,”癌症基因组蛋白质组学》16卷,第228 - 221页,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. j·d·韦伯l . j .泰勒·m·f·Roussel c·j·谢尔和d . Bar-Sagi“核仁的arf固Mdm2和激活p53、”自然细胞生物学,卷1,20-26,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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