心悸和衰弱与文拉法辛CYP2D6代谢差、CYP2C19中间代谢

文摘

毒性已被广泛报道在文拉法辛(VEN)过量。衰弱也在为这个描述的常见的副作用的抗抑郁药。VEN CYP2D6代谢主要是和一个小程度上通过CYP2C19主要活性代谢物O-desmethylvenlafaxine (ODV)。改变患者的药代动力学参数多态性CYP2D6和CYP2C19基因,导致酶活性降低已被记录。在这里,我们描述一个病人VEN关联的心悸和衰弱。病人需要VEN延长释放150毫克每日两次。CYP2D6基因分型结果证实病人是一个可怜的代谢和CYP2C19中间代谢。我们建议相关的心悸和衰弱持续VEN暴露由于降低了新陈代谢。

1。介绍

VEN是serotonin-norepinephrine再摄取抑制剂(去甲肾上腺素重摄取抑制剂)可以治疗抑郁症1]。VEN也从标签用于治疗创伤后应激障碍(PTSD) (2,3]。为这个药物不良事件报道中,无力似乎发生在至少10%的患者(4]。例VEN延长和其他心血管毒性与高职院校学前教育专业介绍(5,6]。VEN主要是通过消除CYP酶系统与CYP2D6 CYP2C19酶主要参与(7]。CYP2D6 VEN代谢受损患者尤其是降低活性可能导致supratherapeutic血清水平的VEN,将高危病人的不良反应(8- - - - - -10]。此外,致命的中毒由于CYP2D6显著减少代谢能力和CYP2C19酶也被记录在文献[11]。死者(一个34岁的白人男性)在文拉法辛XR 150毫克每日两次。基因分型结果揭示了主题CYP2D6(/ ;1)和基因副本CYP2C19(/),与贫穷的酶代谢表型。血清VEN非常高水平和其代谢物的浓度改变的结果减少了CYP2D6的活动和CYP2C19。看来死者VEN血压升高时间长期心脏骤停发生。作者得出的结论是,意外死亡的主题可以归因于VEN代谢受损(11]。根据这些报告,我们提出一个病人情况与使用相关的严重衰弱和心悸VEN CYP2D6在代谢差、CYP2C19中间代谢。

2。案例展示

病人是一个58岁的白人男性的抑郁和复杂的创伤后应激障碍(PTSD),提出了一个药物治疗管理(MTM)咨询。病人表达感觉断断续续的心悸与劳力性呼吸困难和补充说,他已经经历衰弱和缺乏耐力,因为早期的童年;然而他的疲劳症状恶化时,他开始VEN 12年前左右。病人治疗双相情感障碍,他认为是误诊。此外,他透露,许多因素导致创伤后应激障碍在过去已经不复存在,由于这些原因他一直断从规定的一些药物对双相情感障碍和创伤后应激障碍。病人目前的药物如下:文拉法辛XL 150毫克每日两次,adalimumab 40毫克每15天,拉莫三嗪每天125毫克。他形容他的弱点是无法做任何类型的体力活动延长一段时间,只是站在他在小牛经历痛苦。导致他的疲劳,病人有强直性脊柱炎的历史。病人最近开始在辅酶Q10 400毫克每日检查医师和左卡尼汀300毫克每日的援助疲劳MTM前咨询。他没有历史的糖尿病、血脂异常、高血压。

3所示。医疗评估

在临床检查,心悸不延长与高职院校学前教育专业= 443毫秒(高职院校学前教育专业)。心电图(霍尔特)检查发现的症状和心跳加速的漏掉一拍与窦性心律和偶尔的过早心房跳动。他在每分钟101次正常窦性心搏过速间隔和正常的轴。没有其他异常。他没有相关晕厥或晕厥先兆。他还接受了多巴酚丁胺负荷试验。他的射血分数反应是在峰值应力从静止的60%降至80%。峰值心率是150 bpm,预测最大心率的93%。他的糖化血红蛋白是边缘升高5.5%;血糖是111 mg / dL(正常)。 Blood urea nitrogen, creatinine, and urinary profile were all within normal limits. Antinuclear antibodies and other immunology blood testing were unremarkable. Patient’s alpha-tocopherol was elevated at 24.9 mg/L. Also serum calcium level was slightly elevated at 10.3 mg/dL. Vitamin D levels were not available; however a pelvic X-ray suggested normal bone mineral density.

4所示。药物基因组学分析

基因测试执行从口腔拭子样本使用商业实验室。简单地说,基因组DNA分离从口腔拭子和相关的基因组区域被聚合酶链反应扩增。分析CYP1A2、CYP2B6 CYP2C19 CYP3A4,和OPRM1使用自定义编译xTAG化验(Luminex分子诊断)。分析CYP2D6使用xTAG包完成。下面的遗传变异可观察到使用这种分析:CYP1A2:2467−3860 G > A,−>解决,−739 T > G,−729 c > T,−163 c >, 125 c > G, 558 c >, 2116 G > A, 2473 G > A > 2499 T, 3497 G > A, 3533 G > A, 5090 c > T, 5166 G > A,和5347 c > T;CYPB6: , , ,和 ;CYP2C19: , , , , , , , ,和 ;CYP2C9: , , , , ,和 ;CYP2D6: , , 一个, , , , , , , , , , , , , ,和 ,基因重复;CYP3A4: , , 一个, ;OPRM1118 G >。病人进行CYP2D6 /和CY2C19 /符合CYP2D6可怜的代谢和中间CYP2C19代谢表型。

5。抗抑郁药物和药物基因组学驱动的建议

病人的基因测试结果建立了CYP2D6的表现型代谢差、CYP2C19中间代谢。由于VEN过量的毒性的报道和贫穷代谢患者(12,13),我们的建议包括切换病人选择代理。抗抑郁药与其他代谢途径被认为是。推荐的选项之一是desvenlafaxine, ODV的合成形式是美国食品和药物管理局(FDA)批准的药物治疗抑郁症(14,15]。Desvenlafaxine CYP2D6推荐因为新陈代谢不涉及催化了(16]。其他方法考虑舍曲林、西酞普兰基于斯文发表的建议等。17]。额外的建议给逐渐从VEN攻丝机下病人基于推荐发表的谢尔顿(18]。

6。讨论

有人建议,毒性预计会在病人VEN和CYP2D6酶代谢较差(12,13]。VEN是代谢O-desmethylvenlafaxine CYP2D6 (ODV)主要是由(19,20.),但它也可以被CYP2C19代谢(20.]。ODV是一个活跃的代谢物与父母相似的药理作用药物VEN和半衰期约10小时(15,21]。的目标治疗血清中浓度的总和VEN + ODV介于195和400之间μg / L (8];然而低浓度范围也被建议(125年和400年μg / L) (22]。ODV经历进一步脱甲基N, O-didesmethylvenlafaxine (NODV)通过CYP3A4和CYP2C19介导的。另外,VEN可以接受去形成N-desmethylvenlafaxine (NDV)催化CYP3A4和CYP2C197]。NDV、小代谢物去甲肾上腺素和5 -羟色胺再摄取抑制较弱有关(21]。VEN消除主要是通过尿排泄(85%)(23]。消除需要ODV的生物转化。非结合的和共轭ODV(29%和26%,分别地。)的主要代谢产物排出尿液。然而,27%的其他次要的活性代谢物也发现(24]。NDV在约1%,只有4.7%的不变VEN出现在人类的尿液(21,23]。CYP2D6可怜的代谢(PMs)显示显著减少口服间隙而广泛的代谢(EMs)。ODV CYP2D6经前综合症表现出更高的VEN,低,高NDV等离子体浓度,和更低的比率为EMs ODV / VEN [8- - - - - -10,12,25]。我们的病人符合贫困和中间代谢CYP2D6 CYP2C19、分别。尽管血清VEN, ODV或NDV在病人没有得到,高水平的VEN, ODV的低水平和高水平的NDV预计在这个病人基于先前的报道8- - - - - -10]。病人服用高剂量的延长释放配方。抑郁症推荐的最大剂量为225毫克/天,但已接种剂量300毫克/天的标示外使用创伤后应激障碍(2,3]。VEN我们认为受损的代谢和高剂量的药物,病人接受可以将病人出现副作用的风险增加。多个毒性的报道已经记录在文献中使用VEN(心悸、气短、proarrhythmias和QT间隔延长)(5,12,26]。在一项研究中比较VEN过量过量引起的其他抗抑郁药,VEN高心率显著相关( )[27]。我们的病人提出温和的心动过速在评估(HR = 101 bpm)。也担心,病人报告之前的历史QT间隔延长(解决)。是443 msec接近病人高职院校学前教育专业接受上限450毫秒的成年男性(28]。类似的模式在前一个心电图(霍尔特)执行在12年前的这个病人。目前还不清楚从病人的记录病人是否服用VEN。adalimumab可能有作用温和的心动过速病人经历不能丢弃。心悸也已经被报道在不到5%的患者,采取adalimumab (29日]。然而,我们建议提升心率与高水平的VEN由于代谢受损。没有明显的药物之间的相互作用与患者伴随的药物被发现。拉莫三嗪和adalimumab CYP450酶代谢的。拉莫三嗪主要是通过代谢葡萄糖醛酸结合(30.)和adalimumab似乎被调理素作用通过网状内皮系统(31日]。因此额外影响VEN新陈代谢由于药物的相互作用并不预期。

病人也正在经历严重的衰弱。即使我们的病人虚弱和疲劳的一个重要过去病史,患者报告VEN启动后他的症状恶化。几个报告的衰弱患者VEN已发表(4,32- - - - - -35]。衰弱也被报道在低频病人服用拉莫三嗪(30.]。然而,目前尚不清楚是否导致病人的症状。更有可能的是病人正在恶化的衰弱和心血管症状VEN积累的结果。CYP2D6的积累与受损的代谢和CYP2C19在某种程度上和高剂量的VEN。支持我们的假设,一个致命的药物中毒案例的病人很穷CYP2D6的代谢和CYP2C19发表Jornil et al。11]。作者主体的意外死亡归因于VEN高浓度的代谢能力降低。有显著的相似之处的这种情况下,我们的病人值得强调:VEN高剂量(150毫克每日两次)的CYP2D6延长释放的配方和受损的活动。尽管我们的病人不是CYP2C19点,我们的病人可能是有争议的一些减少CYP2C19酶的活动。基于这个法医情况和先前的报道CYP2D6在代谢差,人们很容易,我们的病人正在经历严重的衰弱和心悸的高血浆水平VEN由于代谢受损。它将需要获得血清水平VEN, ODV和NDV确认。不幸的是,这些水平并不可用,这是本研究的一个限制。

总之,我们提出一个严重衰弱和心悸。VEN似乎与这些副作用CYP2D6在贫穷和CYP2C19中间代谢。这份报告中提到的几项研究表明毒性与CYP2D6 VEN过量和贫穷的代谢有关。这份报告支持的临床效用决定患者的基因型,以优化病人治疗通过选择最优的代理和防止副作用或毒性。最后,药师在药物基因组学专业知识的参与可以帮助指导调整基于这些“gene-drug”相互作用正日益认识到的问题。

的利益冲突

作者没有利益冲突的报告。

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