咪达唑仑、异丙酚、碳酸氢钠、去甲肾上腺素和静脉注射脂乳剂成功治疗近致命羟氯喹过量

摘要

出身背景．在当前COVID-19大流行的背景下，人们重新对羟氯喹药物产生了兴趣。然而，临床医生应该意识到羟氯喹中毒的危险，这是一种研究不足的情况。病例报告．我们报告一个35岁妇女因20克羟氯喹自身中毒的病例。心脏监测显示室性心律失常，开始大剂量咪达唑仑和异丙酚，导致短暂的心律正常化。由于这些心律失常的复发，静脉注射脂乳剂以快速心脏稳定。开始用去甲肾上腺素、氯化钾/磷酸和碳酸氢钠进行持续治疗。第6天拔管，11天后出院，无并发症。结论。由于缺乏高质量的科学证据，治疗方案基于氯喹毒性的经验。如果患者出现早期症状，建议使用活性炭。地西泮镇静、早期通气和持续肾上腺素输注被认为是治疗严重中毒的有效方法。在使用活性炭时应谨慎尽管缺乏正式证据，碳酸氢钠在QRS波增宽的情况下似乎是有用和安全的。静脉注射脂肪乳剂，无论是否进行血液透析，仍然存在争议，但似乎是安全的。作为最后手段，在持续血流动力学不稳的情况下，可以考虑体外生命支持。

1.介绍

为了降低毒性，在氯喹的n -乙基中加入一个羟基合成了羟氯喹[1.,2.］.羟基氯喹于1955年问世，主要用于抗疟疾和类风湿性疾病。最近，羟氯喹作为一种潜在的COVID-19治疗和预防药物重新引起人们的兴趣。然而，随机临床试验未能支持其在治疗和暴露后预防中的应用[3.,4.］.

尽管自60年代以来，偶尔有关于致命和接近致命的过量用药的报道发表，但对于如何处理羟氯喹过量患者仍缺乏共识[1.］.由于这种长期存在的药物正在持续使用，用于治疗疟疾、系统性红斑狼疮，甚至可能在未来治疗病毒感染，急诊医生和危重护理医生应该对羟氯喹中毒的患者做好准备。通过本病例报告，我们旨在为临床医生提供额外的指导，遇到这种罕见的，但可能致命的毒理学紧急情况。

2.病例报告

一名35岁女性被转介到急诊科（ED）她曾有抑郁症和自杀未遂史，最近因严重故意中毒苯巴比妥和吗啡而住院治疗。入院时，她抱怨呕吐和不适，并报告曾故意摄入100片羟氯喹200 mg，约12小时前，等于20 g、 由于报告的呕吐，实际摄入的羟氯喹量可能少于20 G

她出现在急诊科，意识正常，气道安全。氧饱和度正常，为97%，轻度低血压90 / 59 mmHg。瞳孔对称，对光有反应，肺部和腹部检查未见异常，体温在36.0°C正常。她的体重估计为60公斤。在床边心脏监测中，QRS增宽和室性心动过速(VT)甚至室颤(VF)短步(图)1.)．

心电图显示QRS增宽和不同形态的室性早搏(图)2.)．

在与当地中毒控制中心取得联系后，急诊科的小组决定给病人注射镇静剂并插管。使用异丙酚和咪达唑仑达到深度镇静，之后心脏节律暂时恢复正常。

不幸的是，没有进行毒理学筛选;因此，我们不能正式地排除与其他物质结合的可能性。入院时在急诊室抽血，异常结果见表1.．分析显示肾功能下降，乳酸盐轻微升高，部分肝功能紊乱。白细胞计数升高，呈中性分布。血浆钾水平在3.4 mmol/L时很低，这种低钾血症用氯化钾和硫酸镁纠正。然而，心律失常在患者转入重症监护病房(ICU)前再次出现，并给予第一剂静脉脂乳(ILE)。给予1.5 mL/kg 20% ILE溶液，使心律恢复正常。

,随后,在加护病房,心律失常复发与脉冲从VT心室颤动(VF)的心肺复苏非常简单(只有10秒),快速的正常化,甚至在除颤器可以充电,非常短的带条de同构和丰富的心室期外收缩(类型)。通过增加镇静药物的最大剂量(咪达唑仑0.5 mg/kg/u和异丙酚3.5 mg/kg/u)，我们实现了心脏稳定。我们定期给药硫酸镁、氯化钾和磷酸钾，目的是使钾保持在4 mmol/L以上。开始使用去甲肾上腺素维持血压，由于QRS增宽，静脉滴注碳酸氢钠。

我们连续输注钾，并将剂量调整到常规量。然而，在入院10小时后出现了一次无症状的反弹高血钾发作，达到5.4 mmol/L，如图所示3.．

第2天，我们尝试降低镇静(停止丙泊酚，继续咪达唑仑)。当QRS增宽，QTc延长，常规VES再次出现时，我们决定重新安装异丙酚输注，从而使心律稳定。

第3天，我们再次尝试降低镇静(咪达唑仑0.3 mg/kg/u，停止丙泊酚)，随后恢复正常静脉曲张。尽管重新注射了深度镇静，室性心律失常(双心律不齐、三叉心律不齐)依然存在。所以我们决定重复注射ILE，之后心率很快恢复正常。由于这一惊人的结果，随后在1小时内输注0.25 mL/kg/min 20% ILE，心律失常无复发。同一天，她出现发烧，需用升压药增加，无液体反应，因此我们根据经验开始使用哌拉西林/他唑巴坦进行抗生素治疗。尽管胸片阴性，但考虑到最近的快速序列诱导，呼吸焦点被认为是最有可能的。随后，示气管内抽吸物培养流感嗜血杆菌和链球菌引起的肺炎我们将抗生素治疗范围缩小到阿莫西林-克拉维酸(第六天)。

第四天，脂肪酶和C反应蛋白（CRP）升高除了正常的胆红素、γGT和碱性磷酸酶外，还报告了转氨酶的离散性升高。这表明胰腺炎是由通过ILE给予的大量甘油三酯引起的。由于心律失常没有再次发生，我们重新开始断奶。在镇静的同时，我们能够降低和停止p去甲肾上腺素输注。随后，随着患者恢复意识，没有胰腺炎的临床症状，也没有视力障碍的报告。最后，她在第6天拔管。

拔管后，患者暂时需要无创通气。她还抱怨嗓子嘶哑，因此接受了肾上腺素气雾剂和IV类固醇治疗。第8天，我们停止了辅助氧疗。由于吞咽困难，鼻饲管直到9^th最后，患者在11天后出院到精神科病房。

3.讨论

由于羟氯喹中毒的治疗还没有得到很好的研究，大多数治疗方案是根据氯喹中毒的经验推断的。羟氯喹过量的急性毒性作用主要是由血管扩张、心肌抑制、心脏传导异常伴QT延长和QRS增宽引起，并可能因并发低血钾而加重[5.–7.].心脏毒性可解释为羟基氯喹的奎尼丁样作用，具有钠和钾通道抑制和α-1肾上腺素能受体拮抗作用，引起负性肌力作用，抑制自发舒张去极化，减慢传导，延长有效不应期，提高阈值[7.,8.］.这导致室性心律失常和心源性休克[5.,6.]羟基氯喹毒性的其他特征也与氯喹相似：精神状态低下、癫痫发作、视觉障碍、呼吸暂停、近端肌无力、低血压和低钾血症[1.,5.］.根据一系列6例羟氯喹中毒病例，建议成人服用4克的剂量可能致命[9].单剂量羟基氯喹的药代动力学研究显示，根据全血数据，其分布容量约为5500升[10]单次口服羟氯喹后的平均终末半衰期约为50天（±16天）[11］.预期症状应在摄入后5小时内出现，但通常出现得更早[1.,5.].在我们目前的病例中，仅在大约12小时后，患者才出现在急诊室，并且她在住院三天内持续出现心脏传导异常。

服用活性炭是可取的，当然如果患者在摄入后的第一个小时内出现[5.］.根据对扑热息痛的研究，研究表明，即使在摄入后两小时内，活性炭仍可能有用[9］.此外，在氯喹毒性中，反复加量活性炭被认为可以增加消除[12］.因此，这也可以被认为是羟氯喹毒性。在我们的案例中，我们认为演示太晚了，无法启动活性炭。

地西泮被认为在氯喹中毒中具有特殊的作用，并被普遍认为是(羟基)氯喹中毒治疗的基石。它对癫痫发作时的镇静很有用，但对心律失常和低血压也很有用，这在苯二氮类药物中是不常见的。

研究表明，地西泮降低了氯喹中毒大鼠的死亡率，甚至抵消了氯喹中毒猪的血流动力学和心电图变化[13,14］.然而，最近在氯喹中毒的大鼠中进行的一项研究仅显示，当地西泮与肾上腺素相关时，心脏收缩力有所改善，这表明苯二氮卓并没有结合位点来保护氯喹的心脏毒性[15］.

在人类中，作为早期机械通气和肾上腺素输注方案的一部分，高剂量地西泮被证明可以改善严重氯喹毒性的结果[7.］.但另一项在人类中中度严重氯喹中毒的试验，并没有显示安定对这些心电图变化的有益影响[16］.因此，只有在严重中毒(低血压和QRS增宽)的情况下才建议使用安定。由于这些相互矛盾的结果以及前面提到的动物实验，安定的作用受到了质疑。一些人认为，早期机械通气和肾上腺素输注是产生良好结果的主要因素，尽管肾上腺素的有益作用可能通过联合给药地西泮得到增强[15,17］.

在我们的病例中，我们使用咪达唑仑和异丙酚镇静，结果很好，但心脏传导异常持续时间异常长。如果我们使用安定，情况可能就不会是这样;不幸的是，目前还没有其他苯二氮卓类药物用于羟氯喹或氯喹中毒的文献。此外，通过持续输注地西泮是具有挑战性的，并不是没有风险。由于其亲脂性，地西泮很难与溶液结合，很容易吸附到标准塑料输液袋上。这意味着地西泮注射液应提供未经稀释的玻璃容器，这是不常见的。相反，间歇性静脉滴注地西泮似乎是唯一可行的选择[18］.

由于（羟基）氯喹过量会导致低钾血症，而低钾血症又会导致心律失常，因此密切监测钾水平非常重要。此外，低钾血症的程度似乎与氯喹中毒的严重程度和后果有关[19］.由于血浆钾的减少是由细胞内转移引起的，而不是真正的钾缺乏，应谨慎地进行替代，以避免反弹性高钾血症[1.,8.,19–21］.正如在病例描述中提到的，我们也遇到了无症状的反弹高血钾(图3.)．

碳酸氢钠常用于羟氯喹和氯喹中毒;然而，还缺乏正式的证据来证明结果的益处[9,22,23］.由于钠通道阻塞，它在QRS增宽的情况下使用很常见，羟氯喹过量的情况也是如此[24］.然而，建议谨慎，因为它的碱化作用，会恶化细胞内钾转移[21］.作为一种替代方法，当血清钾未知或仍然较低时，可以考虑使用高渗盐水[8.,25］.在我们的病例中，我们立即选择持续输注碳酸氢钠，并且没有遇到严重的低血钾。当QRS下降到100 ms以下时，可以停止碳酸氢钠输注[25］.

对于晶体液体丸难以治疗的低血压，肾上腺素在(羟基)氯喹中毒的治疗中是必不可少的，因为它具有正性肌力和血管收缩作用[8.］.在一项联合大剂量地西泮和早期机械通气的方案中，肾上腺素被证明可改善严重氯喹毒性的结果[7.］.虽然缺乏肾上腺素在羟氯喹毒性作用中的益处的正式证据，但它的使用已在几个病例报告中提到，并取得了良好的效果[1.,20–22,25–27］.在上述病例中，去甲肾上腺素使用成功。然而，由于我们发现在这种情况下使用去甲肾上腺素的报告很少，我们建议在获得更多数据之前使用肾上腺素[22,28,29］.为了避免QT间期延长时出现R-on-T现象，建议以每分钟90次以上的心率为目标[25,30.］.

静脉脂乳剂(ILE)在羟氯喹中毒中的作用尚不清楚。从理论上讲，这似乎是一个合乎逻辑的选择，因为羟氯喹的亲脂性[31］.在摄入后不久，药物主要与组织结合，无法通过血液透析消除;因此，这被认为是无效的[5.,22]然而，有人建议，通过将ILE与血液透析相结合，可以创建所谓的“脂质库”，其中羟基氯喹将再次在血浆中循环（与ILE结合），然后可通过血液透析清除。在一例羟基氯喹中毒的病例报告中，ILE和血液透析的联合应用成功[22］.在我们的病例中，在第1天和第3天(无透析)进行ILE治疗，每次都伴随着心律失常的快速消失。然而，缺乏ILE有益效果的确切证据，因为只有两个病例报告提到在不透析的情况下成功使用ILE [28,29］.另一份报告描述了两例羟氯喹中毒的致命病例，其中ILE的使用不成功[32]。一份氯喹中毒报告提到在长时间（院前）复苏后服用ILE，之后恢复自发循环[33］.但随后安装了体外膜氧合，5天后，患者被宣布脑死亡。

体外膜肺氧合（ECMO）在（羟基）氯喹中毒的成功使用中已经描述了两个病例报告，其中尽管有最佳治疗仍存在明显的心肌功能障碍和QRS展宽。26,34］.由于经验有限和可能的并发症，尽管有上述治疗方法，但在严重血流动力学不稳定的情况下，似乎建议只考虑ECMO。

4.结论

对于羟基氯喹中毒的治疗，我们必须求助于病例系列和氯喹毒性的经验。存在不同的选择，并且在严重中毒的情况下通常会同时启动：活性炭（如果气道安全），大剂量地西泮，肾上腺素，谨慎的钾替代，碳酸氢钠，甚至静脉注射脂肪乳剂，无论是否透析。如果在上述疗法的最佳治疗下仍无法实现血流动力学稳定，则应考虑ECMO。

同意

本病例报告中匿名描述的患者书面同意发表本病例报告。我们承认，该患者无法通过论文识别。

利益冲突

去和某人宣布他们没有相互竞争的利益。

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