文摘

x连锁低磷酸盐血(XLH)是最普遍的形式的世袭hypophosphatemic佝偻病磷酸与浪费。然而,它的诊断通常是错过了,导致疾病的患者在病程后期当高等甲状旁腺功能亢进和肾功能衰竭等并发症已经开始。磷酸盐和骨化三醇替代,两者都有自己的不良后果,历来的主要保持治疗。我们描述一个57岁的绅士与三级甲状旁腺功能亢进的情况下,是谁错标为软骨发育不全多年前我们做了一个诊断XLH他。他XLH被发现由于本报道删除全部外显子14的部分删除PHEX基因的内含子13和14。他充满了手术和围手术期管理医疗困难包括一个操作在技术上复杂的由于他的多个解剖畸形。本例中还强调了XLH及时识别和准确诊断的重要性,以及长期多学科管理需要这个障碍。

1。介绍

X连锁hypophosphatemic (XLH)佝偻病是灭活突变引起的PHEX(磷酸与同源性调节肽链内切酶X染色体)基因。因此,循环体液phosphaturic factor-fibroblast生长因子23 (FGF23)就升高。合成低磷酸盐血导致佝偻病和骨骼畸形,降低线性增长,骨代谢异常。已经有超过588种不同的基因突变在人类基因突变数据库(上市HGMD,http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php,2021年1月22日访问)。尽管XLH是最常见的遗传性肾phosphate-wasting障碍的发生率1 20000人(1),它是经常下或误诊。尽管burosumab、单克隆抗体针对FGF23最近在世界的某些地方可用治疗XLH [2),从历史上看,这种障碍患者与磷酸盐和骨化三醇治疗的治疗与几个不良的后果。在这里,我们描述一个病人的情况与XLH误诊多年软骨发育不全。他XLH是继发于一部小说,本报道,完成删除全部外显子14和部分删除PHEX intronic地区13和14的基因。他的案子是复杂的解剖畸形严重的限制,通过三级甲状旁腺功能亢进的发展和肾功能衰竭,所有这些都需要一个复杂的决策过程,为一个技术上的挑战甲状旁腺切除术术后课程和复杂。

2。案例展示

病人是一个57岁的中国绅士被美国在2019年7月。他有外翻畸形需要两国的双边下肢胫骨截骨术和搭扣和纠正右股骨截骨术的24岁之前。他也有腰椎狭窄,需要得到脊柱椎板切除术在51岁。他衰变多个牙齿因为他年轻的时候,也曾被诊断为感音神经性听力损失和enthesopathy。回顾他的医疗记录,很明显,他低磷酸盐血因为年轻,和他一直断断续续规定口服磷酸和骨化三醇。他符合口服磷酸相当有限的由于频繁腹泻时。遵从性骨化三醇也没有最优。由于他身材矮小的127厘米和畸形的肢体(图1),他被贴上有软骨发育不全所有通过他的青年时代。

没有评估执行低磷酸盐血的病因学,直到六年前当他最初提出我们的部门,因此显著phosphaturia了磷酸盐(TmP)最大管能力较低的单位体积的肾小球滤液(TmP /肾小球滤过率(GFR)的0.24更易/ L(0.85 - -1.35)计算使用的列线图沃顿和毕吉伯3]。他没有高钙尿,蛋白尿,uricosuria或氨基酸尿。详细的家庭历史获得当时透露,他的父母nonconsanguineous婚姻,正常的高度,没有明显表示低磷酸盐血的历史。有一个身材矮小的历史和低磷酸盐血在他的哥哥(已故50岁由于未知的原因)和一个妹妹。这个妹妹有甲状旁腺切除术在三级甲状旁腺功能亢进的53岁。她的报告指出,单个腺瘤摘除。鉴于这种强烈的家族史(图2),强烈的可能性,我们的病人患有遗传性hypophosphatemic障碍了。

不幸的是,他后来的随访和违约不存在骨代谢临床内分泌部门直到6年后57岁时在2019年7月。在过去的六年,他与逐步增加血清血钙过多开发完整的甲状旁腺激素(iPTH)和肾功能恶化。他还间歇性服用口服磷酸和骨化三醇。他的实验室值如表所示1。演示的phosphaturia早些时候被发现仍然存在。immunometric酶测定血清FGF23水平衡量的是在371年俄罗斯/毫升(≤180俄文/毫升)。

由于严重限制定位他的表二次扫描他的解剖畸形,只有双能x线吸收仪(DXA对)扫描的1/3^{理查德·道金斯}半径是可以做到的,这显示极低BMD的t指数−5.2(种族和性别引用)。根据他的家族历史,长期以来低磷酸盐血和骨骼畸形的童年,和他目前的临床、生化、和辐射特征,诊断工作在这一点上,他有一个世袭phosphaturic hypophosphatemic障碍由FGF23和复杂的三级甲状旁腺功能亢进和肾功能损害。同时承认为他检查,他有一个秋天和持续的性左腓骨的患者骨折。鉴于他可能三级甲状旁腺功能亢进,损害骨骼健康,以及不断恶化的肾功能损害,这是决定他将甲状旁腺切除术的最佳选择。甲状旁腺成像通常是不必要的三级甲状旁腺功能亢进与长期肾功能衰竭以来双边颈勘探和总甲状旁腺切除术与自体推荐的手术程序。这种类型的手术后术后课程通常是复杂的低血钙症的发展往往伴随着低磷酸盐血和低镁症,即。饥饿的骨综合征(哈佛商学院)。后者将是一个毁灭性的并发症,我们的病人可以承受他潜在phosphate-losing障碍。尽可能的微创手术也比他给严重的解剖畸形,包括一个非常短的颈部,颈部活动受限。由于这两个原因,我们决定病人接受甲状旁腺成像,希望如果谨慎甲状旁腺腺瘤可以被识别,这可能只是删除可能在他的妹妹。然而,尽管甲状旁腺超声波扫描显示结节呈后部的中间三分之一的右侧甲状腺叶,随之而来的tc - 99 m sestamibi扫描没有透露任何机能亢进甲状旁腺组织。 In view of the discordant imaging, we proceeded with the 4D computed tomography (4D CT) scan of the neck. It showed 3 indeterminate nodules in the visceral space, but none of them demonstrated the classic definite hypervascular pattern of enhancement classically seen with parathyroid adenomas on 4D CT imaging.

广泛的多学科进行商讨代谢骨骼专家,放射学家,头颈外科医生的手术方法和病人的围手术期管理。

他经历了两国的脖子探索2020年7月。手术技术难度有限访问由于无法延长病人的僵硬的脖子(图3)。骨代谢专家也出席在手术室协助术中决定。

在持续了3个小时的手术,3和异常甲状旁腺腺肿大识别和移除。后代谢性骨骼专家和医生之间的讨论,我们决定一个相对普通腺会离开原位术后低钙血症的风险降到最低。术中iPTH测定并显示减少的基线值275 pmol / L 154 pmol / L 10分钟。这个下降不到50%预计10分钟给他重要的潜在的肾脏功能障碍。尽管尝试处理以减少,术后开发哈佛商学院。他需要连续静脉注射葡萄糖酸钙输液4天与并发高剂量口服碳酸钙(碳酸钙)和骨化三醇(图4)。他术后并发呼吸衰竭和急性慢性肾功能衰竭。他最终出院后19天的住院治疗。

甲状旁腺切除术的组织学显示甲状旁腺增生切除标本(图5)。

遗传分析,从整个基因组DNA提取EDTA血液通过一个自动化的方法使用麦克斯韦®16血液DNA净化设备(美国Promega)按照制造商的协议。PHEX感兴趣的基因的外显子被放大使用特定设计引物聚合酶链反应(PCR)和DNA聚合酶工具包(热科学)条件下如表中所示2。PCR混合的总量25 ul,包含1 x Taq PCR缓冲,20 ng的基因组DNA,每个特定的正向和反向引物0.4 uM, 8% DMSO, 1.5毫米和0.2毫米核苷酸,以及MgCl。PCR产物纯化使用核酸外切酶和FastAP碱性磷酸酶(热科学)根据制造商的协议。这些纯化PCR产品然后准备使用BigDye测序®直接桑格循环测序工具包(美国应用生物系统公司,加州福斯特城)post-cleanup。特定的序列通过Sanger测序方法使用ABI棱镜3500基因分析仪(美国应用生物系统公司,加州福斯特城)和与NCBI核苷酸相比银行(NCBI参考序列:NG_007563.2, 144846 - 144869)用序列比对。确认PCR条件放大的利益,一个正常健康的人是包含在筛选。引物设计在不放大的情况下。相同的PCR条件下,PHEX外显子14日PCR产品是出现在健康的个体而不是病人。因此,筛选区域旋转PHEX外显子14被扩展了。的引物PHEX外显子14的位置进一步上游和下游重新设计PHEX静脉注射13和14个地区。 The final sequences of the designed primers to screen for PHEX exon 14 are shown in Table2。一部小说,以前未报告的致病性删除全部外显子14(104个基点)以及部分删除IVS13 IVS14 PHEX基因的观察,证实XLH(图6)。

FGFR3没有任何突变的基因分析,表明他没有基因突变暗示了软骨发育不全。

出院后,他继续需要CaCO₃和骨化三醇的补充来维持在低正常血清钙水平。磷酸补充必须重新启动。他的肾脏功能稳定。虽然他的血清iPTH仍然升高在46.4 pmol / l,它已经从他的基线水平显著提高。

3所示。讨论

PHEX基因位于X染色体Xp22.1,由22个外显子跨越243 kb,编码749个氨基酸的蛋白质(5]。PHEX突变的形式可以胡说,删除,复制,插入,deletional插入,拼接的网站,和错义突变(6,7]。在我们的病人,一个单核苷酸替代PHEX基因的内含子13(位置IVS13, c。1483 - 804 t >)。ATAGG上游变体创建了一个断点,然后pentanucleotide可能与同一pentanucleotide ATAGG下游在静脉注射14 c。1586 + 521,然后引起异常剪接导致很长一段核苷酸删除。这个删除涉及1429个基点包括全部外显子14(104个基点)以及IVS13和IVS14(图的一部分5)。这缺失导致氨基酸编码移码从外显子15。这个删除以前没有报道。

XLH通常呈现在婴儿期或早期的童年。相对未觉察到的疾病在医生和整形外科医生曾导致病人常常被误诊为软骨发育不全,一种常染色体显性遗传的short-limbed侏儒症由于FGFR3的突变基因。等其它原因造成的遗传低磷酸盐血常染色体显性低磷酸盐血,与高钙尿hypophosphatemic佝偻病,削弱的疾病,范科尼氏综合症是显然不可能在我们的病人他的基因和临床特征的典型XLH [8]。

管理XLH传统上包括磷酸和骨化三醇替代(9]。腹泻是一种常见的限制因素,适当的磷酸盐替代和遵从性,很明显在我们的病人的情况。磷酸替代XLH与增加甲状旁腺素的水平。假定高剂量口服磷酸低电离从而刺激甲状旁腺素释放通过激活钙甲状旁腺calcium-sensing受体(10,11]。然而,甲状旁腺功能亢进是有时见过甚至药物治疗。这一事件背后的病理生理机制仍知之甚少。也推测,甲状旁腺功能亢进未经处理或者部分处理的XLH可能是次要的事件,补偿受损骨骼钙动员、底层骨软化的一个可能的特征(12]。高浓度的FGF23也与甲状旁腺功能亢进患者XLH [13]。这两个现象可以解释在我们常见的甲状旁腺功能亢进病人可以只考虑部分取代磷酸因为他缺乏补充。不足和不稳定的骨化三醇替代,他也可能导致不足抑制甲状旁腺素和继发性甲状旁腺功能亢进后续准甲状旁腺的功能,即。,三级甲状旁腺功能亢进14]。

的calcimimetic cinacalcet可能在XLH有益的作用,和一些报道显示钙正常化,降低患者的甲状旁腺素浓度XLH [15,16)与可能的合成改进PTH-induced phosphaturia。长期cinacalcet是一个昂贵的命题,因此,我们的病人拒绝它。此外,这只是一个敷衍了事,和血钙过多,低磷酸盐血通常发生时停止。因此,这不是一个可行的选择是对我们的病人在他叔甲状旁腺功能亢进的有害效应已经显现与骨质疏松、骨折、肾功能衰竭和在他手术是唯一的治疗可以提供。

XLH治疗的模式可能会经历一次戏剧性的转变与burosumab[的广泛使用2]。然而,不存在长期数据目前关于burosumab在甲状旁腺功能亢进的影响。Burosumab不是目前在新加坡或认可的,因此,这不是我们的病人的治疗选择。

甲状旁腺切除术患者XLH技术挑战性。手术领域由于解剖畸形可能是极其有限的。刚性引起的颈椎enthesopathy与合成无法扩展的脖子可以使插管和探索甲状腺床上的困难。这是我们的病人的情况。甲状旁腺切除术在XLH与高复发或持久性的三级术后甲状旁腺功能亢进(17,很可能许多患者可能需要重复手术一生。

4所示。结论

我们的病人,XLH由于小说,本报道基因缺失,是一个不幸的例子phosphate-wasting紊乱的诊断通常是遗漏导致的疾病时,它已经困扰与并发症。无情的发病机制持续海拔甲状旁腺素的障碍在很大程度上仍是个未知数。手术二、三级甲状旁腺功能亢进患者骨骼,软骨和关节的后遗症,这种疾病仍然是最具挑战性的头颈外科医生操作。代谢紊乱包括低钙血症的管理在这些患者甲状旁腺切除术后并发磷酸持续亏损,从底层障碍需要经过慎重的思考和详细的计划。这是一个情况之间的紧密协同代谢骨骼专家和外科医生是必要的。

同意了从病人为获取照片以及帐面价值。

数据可用性

没有数据以外的特定病人的案例被报道在这里。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

所有作者的贡献同样的手稿。