从促肾上腺皮质激素依赖于促肾上腺皮质激素依赖性库兴氏综合征从恶性混合皮髓质肾上腺肿瘤：胚胎的潜在作用干细胞

摘要

上下文。确实，混合肾上腺皮质髓质肿瘤(MCATs)可能不是来自碰撞肿瘤，而是来自单个干细胞。目的。为了从具有单电池与两个96髓和皮质分化的特征的报告MCAT异位ACTH综合征（EAS）的患者的免疫组织化学和分子评估。案例描述与方法。一个16岁的女人带有严重的EAS和促肾上腺皮质激素分泌细胞类似嗜铬细胞瘤相似，肾上腺癌另一谱系组成一个大的权MCAT。免疫组织化学（IHC），用于髓显示阳性（ACTH，嗜铬粒蛋白A，突触素和PS-100）和上皮组分（抑制素，黑素-A，和钙网膜蛋白）。使用RT / PCR和免疫荧光胚胎干细胞标记物进行了评价。初次手术后，将肿瘤复发转移到快速进展ACTH无关的肝转移。结果。组织病理学和免疫组化显示两个不同的细胞混杂模式，而一些细胞免疫染色既髓和皮质标记。通过RT / PCR和免疫所有的干细胞生物标记的示范被主要定位于细胞核，而SOX2免疫反应性在细胞质中是明显的。结论。肿瘤干细胞的生物标志物表达对点的原始胚胎干细胞的参与，因为这肿瘤的起源，也许到临床攻击和生化改变行为。

1.简介

混合皮髓质肾上腺肿瘤（MCATs）是非常罕见的，存在紧密混合肾上腺皮质和髓质细胞组成的单异质质量[1-9]。髓质部分通常由嗜铬细胞组成，而皮质部分通常是肾上腺皮质腺瘤，更少的情况下是肾上腺皮质癌[1-9]。临床和/或生化证据表明，皮质成分可能导致皮质醇分泌过多，约半数报告的皮质-髓质肾上腺混合性肿瘤[1-9]。这些肿瘤的年轻患者尤其罕见。相反，由嗜铬细胞瘤成分儿茶酚胺分泌过多似乎不太频繁[1-9]。MCAT的很大一部分是临床和生物化学上的无功能病变。虽然有报道称嗜铬细胞瘤是异位ACTH分泌(EAS)的来源[10]，存在EAS已在MCAT的情况下被证明没有公布的情况下。此外，大多数EAS相关肿瘤往往是分化良好的肿瘤，可与外科手术和/或辅助剂的疗法在过去几年进行处理，而在混合瘤，最积极的病理通常决定预后。MCAT的持久性或复发还没有被广泛研究，由于缺乏对大多数肿瘤完全生物和临床试验的，由于缺乏认识和多学科团队。激素的异位源可以是沉默的肿瘤达到临界质量，或者如果处理是控制荷尔蒙分泌之前，但我们不知道的其他情况下，肿瘤转移从EAS原发性肿瘤到ACTH无关的转移。这里我们描述一个年轻女子异位ACTH综合征的情况下，由于一个不寻常的生物行为MCAT一旦它成为转移性。

2.案例摘要

一名先前健康的16岁女性，有4个月进行性体重增加12公斤、疲劳和肌肉无力的病史，几乎卧床不起，没有帮助无法行走。她的月经已经消失了将近一年，而在咨询前的两个月，她出现了容易的淤青、面部过多、痤疮和多毛，以及严重的抑郁症。病人是一名不吸烟，不饮酒，不使用任何娱乐性药物的高中生。她的家族病史不明显，糖尿病、甲状腺疾病和癌症都呈阴性。体检时体重77公斤，身高1.48 (BMI 35.1 Kg/m)²)，血压150/100 mmHg，脉搏95，规律，体温37℃。她明显的面部与月球相过多,树干的肥胖、严重的上、下肢肌肉萎缩,以及炎性痤疮和终端头发生长在她下巴,手臂,和胸部(Ferriman-Gallwey得分8)。她的腹部,上臂和大腿被多个紫色条纹宽5厘米,20厘米长。

General laboratory evaluation revealed a serum glucose of 100 mg/dL (normal 70–99), mild hyponatremia of 134 mEq/L (normal 135 a 145), and hypokalemia of 3.2 mEq/L (normal 3.5–5.0) and a normal corrected calcium with mild hypoalbuminemia, normal renal function tests, and mildly elevated liver enzymes. The cell blood count revealed relative lymphopenia and normocytic anemia. Hormonal work up showed normal thyroid function tests, a low-normal estradiol level with suppressed gonadotropins and a serum total testosterone of 42 μg/dL(女性正常< 40)，硫酸脱氢表雄酮(DHEA-S)为379μ61 - 493 g / dL(正常)。早晨血清皮质醇为43μg/dL(正常4.5-24)抑制至38μ前一晚给药1mg地塞米松后g/dL(正常抑制< 1.8);尿游离皮质醇(UFC)为2798μ库欣综合征患者血浆促皮质激素(ACTH) 36 pg/mL(正常10-50,ACTH >15被认为是ACTH依赖性，<5为ACTH依赖性)。她的血清皮质醇基本不变后，8毫克，过夜地塞米松抑制测试。岩下窦静脉取样显示中央到周围ACTH梯度1.3后，给药后去氨加压素。其他激素测试包括降钙素<2 pg/mL(正常< 5)和铬粒蛋白a为19 pg/mL(正常< 15)，以及正常血清和尿儿茶酚胺和5-hydroxiindolacetic acid。垂体磁共振成像(MRI)正常，经胸腹高分辨率CT对比扫描发现右侧肾上腺出现一不均匀、多为低密度、9.3×7.6×10.4 cm的病变(27-61 HU);左肾上腺萎缩(图)图1（a）)。Metaiodobenzylguanidine（MIBG）显像并没有表现出任何肾上腺摄取。一个99锝 - HYNIC扫描发现在右侧肾上腺轻度摄取。

她开始服用螺内酯、氯沙坦和氨氯地平来控制血压，并补充钾。入院后两天，她出现高血糖，空腹血糖高达650毫克/分升，通过注射常规胰岛素治疗。她接受了右肾上腺肿物开放切除术，无并发症。术后，她出现临床和生化低皮质醇症，血清皮质醇水平低于2μ克/分升（正常5-20）。Over the ensuing few weeks, her clinical condition improved remarkably, losing 15 Kg, serum potassium remained normal without the need for specific replacement, and she began walking without assistance. She was discharged home with normal blood pressure, serum potassium, and serum glucose. Since we have no mitotane available, she completed 31 sessions of external beam radiotherapy to a total dose of 55.8 Gy. She was able to come off glucocorticoid replacement 5 months after the surgical removal of the adrenal tumor, and her UFC remained normal. Three months after surgery, control imaging and laboratory tests did not show any tumor activity. Tumor pathology showed a mixed adrenal pathology with a Ki-67 of 40%. All details on microscopy and molecular findings are detailed in the methods section. Sixteen months after surgery, her UFC started to increase again. Symptoms, signs, and comorbidities of hypercortisolism eventually reappeared, including weight gain, easy bruising, a few purple striae, hair loss, and fatigue, and she developed fasting hyperglycemia. At this point, her UFC rose to 849 mcg/day, but her plasma ACTH remained suppressed (2.35 pg/mL), and therefore, endogenous hypercortisolism was again diagnosed but in this occasion, considered to be ACTH-independent; the testosterone level rose to 88.5 ng/dL, but her DHEA-S remained within normal limits (normal ranges and laboratory history in Table1)。这种变化在肿瘤的生化和临床表现促使更多的分子和医学检查。一个control CT scan of her abdomen revealed two large, metastatic liver lesions, measuring 6.4 and 8 cm, respectively, as well as a 7.6 cm peritoneal implant (Figure图2（b）)。她拒绝活检肝转移。她开始与紫杉醇和卡铂姑息化疗，没有任何生化或临床反应。病人不再去初始化疗后4个月医院因症状恶化和日益恶化的功能状态。

3.方法

患者和她的法定监护人签订后仔细解释了案件的审查和公布相应的知情同意和保密协议。所有调查均上进行切除的肿瘤组织，以及在手术前和手术后的外周血和尿液样本。

3.1。内分泌评估

激素测定采用如下商业免疫测定法:血清皮质醇测定采用联络测定法(REF 313261，水硬蛋白，意大利)，敏感性为0.16μ变异系数(CV)分别为4.8%和5.0%。对于尿液中的皮质醇，我们在二氯甲烷提取后采用同样的免疫分析法。化学发光免疫分析法(REF 313221，水硬蛋白，意大利)检测ACTH的检出限为1.6 pg/mL，检测间和检测内CVs分别为5.5%和2.6%。铬粒蛋白A (CgA)通过免疫化学荧光测定，灵敏度为1.5μ克/毫升（Quest Diagnostics公司，圣胡安Capistrano的，CA）。为甲氧基肾上腺素，normetanephrines，肾上腺素，去甲肾上腺素，和多巴胺，我们使用酶免疫测定（TriCat TM ELISA，IBL国际GMBH，德国）。相同的测定法在整个后续期间使用和用于质量控制重复两次。

3.2。病理及免疫组

的外科标本在磷酸盐缓冲的10％福尔马林溶液固定过夜，后来，石蜡包埋和切片。常规苏木精 - 曙红（HE）染色的3进行 μm块石蜡切片。2例患者行免疫组织化学(IHC)检查μm组织部分使用以下特定单克隆抗体(所有从DAKO集团购买):促肾上腺皮质激素(ACTH, 1: 50稀释),chromogranin (CgA, 1: 50稀释),synaptophysin (SNP, 1: 50稀释),ps - 100(1: 400稀释),CD56(1: 50稀释),melan-A(1: 50稀释),calretinin(1: 50稀释),抑制素(1:50稀释),p53 (1: 50), steroidogenic因子- 1 (SF-1, 1: 50稀释),和Ki67(1: 50稀释)。使用相同的抗体稀释和孵育时间，使用两种不同的染色基因，辣根过氧化物酶和碱性磷酸酶，分别与抗CgA的单克隆抗体(鉴定骨髓细胞)和抑制素(鉴定皮层细胞)进行双重标记免疫组化。所有免疫染色均采用适当对照进行标准化。

3.3。SOX-2, NANOG, OCT4 mRNA和蛋白表达

提取总RNA，并且使用RNeasy迷你组织试剂盒（Qiagen公司，美国）从冷冻的肿瘤组织进行纯化。通过安捷伦生物2100（制造商），1的装置验证完整性后 μ用上标VILO Master Mix (Applied Biosystems, CA, USA)对纯化的RNA进行逆转录。所得到的cDNA使用特异性正向和反向引物扩增SOX-2、NANOG和OCT4转录本，如表所示2，随着PCR产物的预期大小。终点PCR按照下列方案进行：初始，5°分钟，在95长变性步骤℃，随后为30秒的40个循环，在95℃，在60℃下30秒，在7230秒℃，用最终的5°分钟，最终延伸步骤结束。编码核糖体蛋白亚基18（RPS18）的基因伴随扩增，并用作内部组成控制。PCR产物可视化在2％，溴化乙锭染色的琼脂糖凝胶电泳和他们的身份与分子量标记的帮助下证实。

免疫荧光对石蜡包埋的肿瘤组织进行。They were first deparaffinized at 67°C by 30 min in xylene and subsequently hydrated with alcohol and distilled water. For epitope unmasking, the tissue sample was immersed in a 10 mM EDTA buffer at pH 8.05, autoclaved for 10 minutes, and washed with phosphate buffer (PBS) at pH 7.4. Autofluorescence was minimized by immersing the sample in 0.05 M NH4Cl for 30 minutes, and later on, cross sections were blocked with 3% bovine serum albumin (BSA) for 2 hours. The tissue sample was incubated with primary antibodies against SOX-2 (GTX627405-GeneTex), OCT-4 (GTX627419-GeneTex), and NANOG (GTX627421-GeneTex) diluted 1 : 100 in PBS containing 1% BSA for one hour and later on, with the Cy3-conjugated goat antibody against mouse IgG (81–6515, Invitrogen) for 30 minutes. Finally, the specimen was mounted on VECTASHIELD-DAPI mounting medium, and images were captured with a confocal microscope (Leica SP8, Barcelona, Spain).

同样的试验用于所有类似的评估和反复进行质量控制。

4.结果

4.1。组织病理学评估

The excised tumor was a 330 g, 12 cm heterogeneous, tan-brown mass with bright yellow areas surrounded by a thin fibrous capsule (Figure图2（a）)。切面柔软，纤维间隔分叶，有混杂的浅灰棕色带和颗粒状坏死斗篷。

肿瘤的组织病理学很复杂。在他身上，两种不同的、混合的、彼此模糊分开的细胞模式清晰地出现了，从现在起被指定为模式一个和C与纯粹描述的目的（图图2（b）)。模式一个由具有很少明显嵌套，中型单元的至适中细胞质中，不明确的细胞膜，细胞核椭圆形与粗粒状染色质，和偶尔的不显眼的核仁。模式C由灯罩和大多角形细胞的骨小梁的具有良好定义的细胞膜，丰富的清楚的嗜酸性颗粒细胞质中，轮与小核仁，和细分散的染色质椭圆形细胞核。第三个混合图案，图案乙，观察到细胞在不同程度上采用中间或过渡表型之间的模式一个和乙。核分裂是众多（最多6个每高倍视野）和随机分布的。缺血性坏死纱罩构成的肿瘤体积的大约30％。

4.2。免疫组化

模式一个细胞表达神经内分泌免疫表型时，他们阳性染色的CgA, SNP，和CD56，以及局部ACTH。有趣的是，细胞巢的图案一个由梭形细胞的离散网络进行镶边与细长细胞质和细胞核细长与染色质致密该免疫染色PS-100。模式C细胞表达了一种肾上腺皮质表型，其特征是免疫染色阳性的SF-1，抑制素，calretinin和melan-A。免疫组化研究证实了我们对H&E染色的印象，这两种细胞模式是混杂的，它们之间没有明确的界限，并且经常出现过渡区(如、模式乙)。通过Ki-67的免疫染色评估增殖指数为40％，由图案“C”细胞类型优先表达，尽管并不限于它。双标IHC确认髓（抗铬素A抗体）的共存和皮层（抗抑制素抗体）的细胞在肿瘤中，前者优于后者（图有些为主的图2（c）和图2（d）)。有趣的是，一些细胞清楚地表明反应性两种抗体。

4.3。SOX-2, NANOG, OCT4 mRNA和蛋白表达

使用特异性引物对SOX-1 RT / PCR，NANOG，OCT4和证实预期的分子量的相应转录物的表达，如图3。

使用针对干细胞抗原的特异性抗体的免疫荧光显示主要是核NANOG和OCT4反应性，而SOX₂免疫反应性定位于核和细胞质两者（图4)。

5.讨论

库欣综合征的鉴别诊断是临床内分泌学家面临的主要挑战之一。连续工作,通常从筛选试验旨在确认存在的内源性hypercortisolism紧随其后建立ACTH依赖性和独立性和生化检测和成像技术,旨在结束本地化的原始状态,是至关重要的一个精确的诊断,从而为建立一个有效的治疗方案(11]。在绝大多数情况下，肾上腺皮质醇增多症是由于皮质腺瘤和更罕见癌，这是ACTH无关的条件[12，13]。ACTH依赖的库欣综合征患者要么是垂体分泌ACTH腺瘤(库欣病)，要么是异位分泌ACTH，与神经内分泌肿瘤相关，通常位于胸腺、肺或内分泌胰腺[11，13]。患者的库欣综合征超过80％的有ACTH分泌促肾上腺皮质激素腺瘤，而异位ACTH 30综合征（EAS），占所有成人病例的20％[11，13]。总体来看，EAS是非常罕见的，具有每年每10万个居民1-4例新病例发生，是极为罕见的年轻人或儿童人群[14，15]。

我们报告一个非常年轻的病人，患有严重的临床和生化acth依赖性库欣综合征。8毫克DXM缺乏皮质醇抑制，MRI上没有垂体腺瘤，以及缺乏岩盐-周围ACTH梯度，指向异位ACTH源。胸部和腹部CT扫描未发现任何支气管、胸腺或胰腺病变;相反，让我们有些惊讶的是，考虑到病人的ACTH水平，我们发现一个大的不均匀的右肾上腺肿块。虽然尿甲肾上腺素和儿茶酚胺在正常范围内，且肾上腺肿块未出现MIBG，但我们认为嗜铬细胞瘤可能是异位促肾上腺皮质激素的真正来源，这是迄今为止唯一报道的与肾上腺皮质激素相关的肿瘤。病人接受手术切除肾上腺的质量,这被证明是一个混合corticomedullary肿瘤,由两个不同的但是混合种群的细胞:经典的髓细胞巢“zellballen”外观排列,被支撑的细胞,一个肾上腺皮质的组件有不同的表现型和三分之一的人口特征。必须指出,我们的病人存在一个与不同的细胞群,而不是不同的原发肿瘤的肿瘤增长足以相互碰撞,也称为碰撞肿瘤,这可能被发现在各种各样的出版物关于混合肿瘤,可能有不同的起源,病理生理学,结果。与之前报道的真实MCAT肿瘤病例一样，髓质成分对通常的嗜铬标记物(SNP、CgA、S-100和CD56)免疫染色呈阳性，且ACTH免疫组化呈明显阳性(这是诊断ACTH异位源的必要条件)。肾上腺皮质癌成分上皮标志物如melan-A、抑制素和calretinin呈阳性，Ki-67增殖指数高达40%，这反映了病变的恶性潜力。大多数神经内分泌肿瘤是分化良好的肿瘤，通常报告Ki-67免疫染色<2%，很少显示Ki-67%超过20%。 High Ki-67 and a poorly differentiated morphology classify the tumor as a grade 3 neuroendocrine carcinoma, which predicts a poor prognosis right from the beginning. On the contrary, Ki-67 values in adrenal carcinomas are quite variable, ranging from 2 to 80%, but a mitotic index of >10% is considered to be of poor prognosis factor. The proper cutoff for mitotic indexes for all endocrine tumors is still a matter of debate, but by any definition, this tumor showed an atypical behavior that could not be ignored and warranted close follow-up with laboratory and imaging even if the patient had no clinical signs of tumor recurrence. We should clarify that the patient showed biochemical recurrence a few weeks before the clinical symptoms recurred. There were no clear signs of tumor recurrence in the previous imaging study despite the frequency with which they were done, stating the fast growth and aggressiveness of the metastasis. This should remind all the interdisciplinary team members that we need more than one test to detect tumor growth and that full-blown clinical syndromes may be related to advanced disease.

我们认为，由于非典型肿瘤病理学和行为，以及在儿童人群中的干细胞瘤的更高频率的报告干细胞来源的存在的可能性。肾上腺皮质利基是复杂的，其发展的某些方面最近已研究。在这些机制的改变与儿科肾上腺肿瘤，包括干细胞相关联。小儿肾上腺肿瘤通常在最初几年的检测，但该患者仍然被视为一个十几岁或一个年轻的成年人。她可能是旧的经典小儿肿瘤，但她是古典成人演示文稿，其中超过50岁的年轻人相当。指南许多瘤，包括内分泌瘤，考虑“非典型的肿瘤，”这可能需要进一步猜疑和评价的存在。如果他们是大，multihormonal，多中心，或没有他们的介绍经典风险因子它们可以被定义为非典型的。定义为可每一个器官和病理改变。该定义包括大多数混合病理学肿瘤。

混合性皮质髓质肿瘤极其罕见，包括目前的一例，自1969年Mathison等人首次描述该肿瘤以来，英国文献仅报道26例[16]。然而，骨髓成分通常也被报告为良性嗜铬细胞瘤[17]，和肾上腺皮质部件可以是一个腺瘤[1-3，6，7，9]或癌[4，五，8]。此前只有3例恶性、混合肾上腺皮质肿瘤的报告[4，五，8]。在其中一种情况下[4]，髓和皮质TUM或细胞中的其他两个病人[似乎相互碰撞，而五，8]，就像我们的情况下，两个细胞群不冲突而是将其混合在一起。有趣的是，没有这三个病人呈现临床症状或皮质醇增多症的症状，相反，我们的病人谁了严重的临床生化，促肾上腺皮质激素依赖性库欣综合征。

使用抗CgA抗体和抑制素的免疫组化双标记显示皮层细胞和髓质细胞共存。有趣的是，这些细胞中的一些对这两种标记都进行了阳性免疫染色，这促使我们假设这种混合肿瘤可能来自于一个共同的多能干细胞。在通过RT/PCR确认肿瘤表达其mrna后，我们使用抗OCT4、NANOG和SOX2的抗体进行免疫荧光研究。这三种抗原被认为是肿瘤干细胞的生物标记物，因为它们是胚胎干细胞自我更新和多能性的重要调节因子，因此可以调节增殖和分化[18，19]。OCT4是促进上皮 - 间充质转换和抑制细胞凋亡通过miR125B-BAK1途径的调节[一个POU结构域转录因子19]。SOX₂通过促进上皮-间质转化、上调WNT/ -连环蛋白和下调AMPK/mTOR通路，参与控制各种癌症中的细胞增殖、凋亡、侵袭、迁移和转移[18]。NANOG通过激活和保存癌症干细胞特性，有助于致癌;它调节信号通路，如STAT3/蜗牛[20.，21]。OCT4对生殖细胞肿瘤特征核染色模式具体[22]。OCT4的细胞质表达已在转移性嗜铬细胞瘤和在中度分化的神经内分泌肿瘤[被描述23但是以前在肾上腺皮质癌中没有报道过。

ACTH已知是由肾上腺髓质的嗜铬细胞合成的，参与复杂的自分泌和旁分泌循环，调节肾上腺皮质激素生成[24]。嗜铬细胞瘤虽然极其罕见，但已知是异位ACTH的潜在来源，1977年至2018年英国医学文献仅报道了58例[10，17]。在大多数患者中，对侧肾上腺在影像学检查中看起来很厚，很可能是皮质醇分泌过多的根源;然而，嗜铬细胞瘤异位产生ACTH也有对侧萎缩的报道。虽然许多病例报告和系列并不总是强调这一点，一些已发表的病例显示类似的行为，我们的病人。

有趣的是，最近的几个混合皮髓质肿瘤的报告描述了受影响的腺体的断层特征，但省略描述对侧肾上腺[状态7，8，17]。然而，与其他混合瘤的直接比较是不可能的，因为其他的病例报告没有进行动态测试，证明一种异位ACTH来源。

尽管存在异位ACTH源，但对侧腺体没有增大的真正原因目前还不能证实。作者在这方面考虑了一些假设:（1）一些循环中的促肾上腺皮质激素可能与促肾上腺皮质激素片段或不活跃的促肾上腺皮质激素相对应，这已被报道为这些肿瘤mRNA加工和肽分泌机制出错的常见结果。这些异构体不能被我们的实验检测到。（2）糖皮质激素过剩可能已经存在了较长时间，但检测到攻击性临床表现之前，它可能已被隐匿或“亚临床”几个星期或几个月。由于肾上腺能根据胆固醇沉积，其代谢活动和当前的刺激，甚至皮质醇增多症的几周内迅速改变其形态（以天为单位的过程中周），可能在某些腺体引起萎缩。（3）肾上腺萎缩可能预示着持续性和明显的全身性高皮质激素作用，而非抑制的促肾上腺皮质激素可能与促肾上腺皮质激素依赖有关，但不一定与促肾上腺皮质激素营养作用有关。如果过度的皮质醇信号(萎缩)强于ACTH信号(肥大)，我们可以预期在较小的腺体中看到较少的局部ACTH影响。（4）一个萎缩的腺体也提示事实，我们不是处理的双侧大结节肾上腺增生。

我们还应该指出，术后ACTH不是在手术后立即进行的，而是在几周后进行的。手术后立即ACTH的决心并不被认为是有用的在这一点上因为手术后病人处于危险状态,一个适当的海拔ACTH应对压力和突然减少血液中皮质醇预计在最初几天,当正常垂体。用我们的分析也无法区分异位促肾上腺皮质激素和垂体促肾上腺皮质激素。在术后评估确定患者为低皮质激素并开始强的松治疗后，ACTH正常或升高也是可以预期的。早晨血清皮质醇恢复正常后，强的松停用，然后我们再次测定促肾上腺皮质激素，促肾上腺皮质激素恢复正常或轻微升高，直到出现肝转移，当它被抑制。

尽管已经接受放射治疗，但在一定程度上，果然，库欣综合征手术后复发16个月随着新的肝损伤的外观一起，可能相当于转移。尽管原发性肿瘤显然的ACTH依赖性病变，一旦它成为转移性这样的依赖已丢失。它决定不活检这些肝脏病变，因为在这一点上，患者只接受姑息治疗。尽管如此，我们认为根据病人的激素曲线，他们激素活性，分泌皮质醇，也许在一个自主的，ACTH无关的方式雄激素。支持后者则是对侧腺看着影像学有所发育不全的事实。有趣的是，推测，这混合瘤的骨髓成分似乎需要肾上腺微环境，以产生具有生物活性的促肾上腺皮质激素会起作用以旁分泌/自分泌方式，刺激类固醇。我们相信，通过混合肾上腺肿瘤产生异位ACTH行动大多在旁分泌方式相同肾上腺内。受影响的腺被扩大并且是唯一的一个产生的肾上腺类固醇，而另外一个被抑制。这种抑制可以解释在对侧肾上腺和肾上腺切除后看到的瞬态hypocortisolism看到的萎缩。它还支持肝转移进行运作，ACTH独立的想法。 We did not find any other MCAT case reports where ectopic ACTH dependency was completely ruled out by a prolactin-controlled petrous sinus sampling and 3 Tesla, contrasted, and dynamic MRI imaging, but we found some reports where ACTH was abnormally normal (nonsuppressed) or high. These tumors might also have ectopic ACTH production, but they were not tested for it. According to several guidelines, complete hormonal workup is mandatory for all adrenal tumors suspicious for malignancy; screening studies should be followed by appropriate endocrine dynamic tests when necessary. Despite the presence of endocrine dysfunction and the worse outcomes reported for functioning tumors, specialized testing is still underused by many specialists. It has also been shown that a thorough evaluation of atypical cases helps to enlighten the pathophysiology of more common cases, although more cases need to replicate these findings in order to study other hypotheses.

总之，我们描述了一个年轻女子的情况下，用MCAT，由嗜铬细胞瘤和肾上腺皮质癌功能细胞。我们通过双标记鉴定免疫几个细胞的免疫染色都皮质和髓质抗原，肿瘤内的存在，其与癌症干细胞生物标记（OCT4，NANOG和SOX-2）的点朝向所述阳性免疫荧光一起原始胚胎细胞的参与，因为这肿瘤的起源。

缩写

ACTH:	肾上腺皮质激素
AMPK:	激活蛋白激酶
铬素A：	嗜铬粒蛋白A，神经内分泌细胞的生物标志物
CT扫描:	计算机断层扫描
DHEA-S：	硫酸脱氢表雄酮
EAS：	异位ACTH综合征
FSH：	卵泡刺激素
HE或H＆E：	苏木精伊红
包含IHC:	免疫组化
韩:	黄体生成素
医学院成就测试:	混合性肾上腺皮质髓质肿瘤
MIBG：	Metaiodobenzylguanidine
核磁共振成像:	磁共振成像
信使rna:	信使核糖核酸
mTOR:	哺乳动物雷帕霉素靶
NANOG:	Tir Na nOg，一种同源框转录因子，以爱尔兰传说中的Oisin命名
OCT4:	八聚体结合转录因子4
PRA:	血浆肾素活性
ps - 100:	蛋白S 100中，生物标志物为神经片原点
RT / PCR：	实时聚合酶链反应
SN：	Synaptophysin
SOX2：	转录因子性别决定区ÿ框2
STAT3:	信号转导和转录激活子3
UFC：	尿游离皮质醇
WNT:	无翅和INT的基因混成词，代表无翼相关的整合位点
99 tc-hynic:	99metastableTechnetium-ethylenodiamine-N-N”二乙酸-HYNIC-TOC [d-Phe1，Tyr3奥曲肽]。

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

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