混合corticomedullary肾上腺肿瘤(称mcat)是非常罕见的和现在作为一个异构质量密切具有肾上腺皮质和髓细胞混合组成的 1- - - - - - 9]。髓组件通常由pheochromocytes,而皮质组件通常是一个肾上腺皮质腺瘤或更少一个肾上腺皮质癌( 1- - - - - - 9]。临床和/或生化皮质醇分泌过多的证据,公认的皮质组件,已经被记载在大约一半的报告病例的混合corticomedullary肾上腺肿瘤( 1- - - - - - 9]。这些肿瘤在年轻患者尤为罕见。相反,儿茶酚胺分泌过多的嗜铬细胞瘤组件似乎少( 1- - - - - - 9]。相当一部分称MCAT无功能病变是临床和生化反应。嗜铬细胞瘤虽然已报告是异位ACTH分泌的来源(EAS) ( 10),没有出版情况已经证明了东亚峰会的上下文中称MCAT。同时,大多数EAS-associated肿瘤往往是分化良好的肿瘤可以通过手术治疗和/或协作的治疗在过去的几年里,在混合肿瘤,通常最激进的病理决定预后。持久性或复发称MCAT尚未广泛研究由于缺乏完整的生物和临床试验在大多数的这些肿瘤由于缺乏感知和多学科小组。异位激素的来源可能是沉默肿瘤前达到临界质量或者治疗是控制荷尔蒙的分泌,但是我们并不知道其他的情况下,从东亚峰会原发肿瘤转移到ACTH-independent肿瘤转移。我们在此描述一个年轻女人的情况下与异位ACTH综合征由于称MCAT一个不寻常的生物行为一旦转移。

原本健康的16岁的女人看到一个四个月的历史进步12公斤体重增加,疲劳和肌肉无力的大多是卧床不起,不能走路没有帮助。她的月经已经缺席了将近一年,就两个月磋商之前,她容易擦伤,面部过多,痤疮,多毛症,以及严重的抑郁症。病人是一个高中学生不吸烟,饮酒或使用任何消遣性毒品。她的家庭历史是不起眼的,不利于糖尿病、甲状腺疾病和癌症。物理考试,她的体重是77公斤,身高1.48 (BMI 35.1公斤/米²),血压150/100毫米汞柱,脉搏95和常规,温度37°C。她明显的面部与月球相过多,树干的肥胖、严重的上、下肢肌肉萎缩,以及炎性痤疮和终端头发生长在她下巴,手臂,和胸部(Ferriman-Gallwey得分8)。她的腹部,上臂和大腿被多个紫色条纹宽5厘米,20厘米长。

一般实验室评估显示血清葡萄糖100 mg / dL(正常的70 - 99年),轻度低钠血症134毫克当量/ L(正常135 145),和低钾血3.2毫克当量/ L(正常3.5 - -5.0)和一个正常的纠正钙轻度低白蛋白血症、肾功能正常测试,轻度肝酶升高。细胞的血细胞计数显示相对淋巴球减少症和正常红血球的贫血。荷尔蒙的工作显示正常的甲状腺功能测试,低正常雌二醇水平与抑制促性腺激素的血清总睾酮42 μg / dL(正常< 40岁女性),和硫酸脱氢表雄酮(硫酸脱氢表雄酮(dhea - s)的379年 μ61 - 493 g / dL(正常)。早上血清皮质醇是43 μ-24年4.5 g / dL(正常)压制到38 μg / dL 1毫克地塞米松后实施前一晚(正常抑制< 1.8);尿游离皮质醇(生)是2798年 μ克/天(正常12.8 - -82.5),血浆促肾上腺皮质激素(ACTH) 36个pg / mL(正常10 - 50,ACTH > 15库兴氏综合征的上下文中被认为是ACTH依赖性和< 5 ACTH独立)。她的血清皮质醇是基本持平后8毫克,一夜之间地塞米松抑制试验。劣质坚硬的窦静脉取样显示central-to-peripheral ACTH梯度1.3后去氨加压素的管理。其他激素测试包括降钙素正常< < 2 pg / mL(5)和一个19 chromogranin pg / mL(正常< 15),以及正常血清和尿儿茶酚胺和5-hydroxiindolacetic酸。垂体磁共振成像(MRI)是正常的,但胸腹的,高分辨率,对比CT扫描披露异构,大多hypodense, 9.3×7.6×10.4厘米病变起源于右肾上腺胡(27 - 61);左肾上腺萎缩看(图 1(一))。Metaiodobenzylguanidine (MIBG)闪烁扫描法没有任何肾上腺的吸收。99年tc-hynic扫描显示轻度吸收正确的肾上腺。

她开始安体舒通、洛沙坦和氨氯地平对血压的控制,以及钾替代。在入院两天后,她于高血糖空腹血清葡萄糖水平650 mg / dL注入常规胰岛素治疗。她接受了开右肾上腺切除质量没有并发症。术后,她提出症临床和生化低皮质醇症,该病可以与血清皮质醇水平低于2 μ正常5 - 20 g / dL ()。在接下来的几周,她的临床状况显著改善,失去15公斤,血清钾保持正常不需要特定的替换,和她开始走没有援助。她出院回家与正常血压、血清钾、和血清葡萄糖。既然我们没有米托坦,她完成了31次体外放射治疗的总剂量55.8 Gy。她能脱离糖皮质激素替代后5个月手术切除肾上腺肿瘤,和她生仍然正常。手术三个月后,控制肿瘤成像和实验室测试并没有表现出任何活动。肿瘤病理显示混合肾上腺病理学ki - 67的40%。所有的细节在显微镜和分子发现详细刊登在方法部分。16个月手术后,她的终极格斗冠军赛又开始增加。症状、体征和并发症hypercortisolism最终再次出现,包括体重增加,容易擦伤,几个紫色条纹,脱发,和疲劳,她发达空腹高血糖。 At this point, her UFC rose to 849 mcg/day, but her plasma ACTH remained suppressed (2.35 pg/mL), and therefore, endogenous hypercortisolism was again diagnosed but in this occasion, considered to be ACTH-independent; the testosterone level rose to 88.5 ng/dL, but her DHEA-S remained within normal limits (normal ranges and laboratory history in Table 1)。这种变化在生化和临床肿瘤的行为促使额外的分子和体检。控制她的腹部CT扫描显示两个大,转移性肝损伤,测量6.4和8厘米,分别,以及腹膜移植(图7.6厘米 2 (b))。她拒绝活检肝转移。她开始姑息化疗与紫杉醇和carboplatinum,没有任何生化和临床反应。病人停止访问医院4个月后首次化疗由于症状进展和恶化的功能状态。

病人和她的法定监护人适当的知情同意并签署保密协议的评审和发布经过仔细的解释。所有调查进行切除tumoral组织以及外围血液和尿液样本获得之前和之后的手术。

库兴氏综合征的鉴别诊断是临床内分泌学家面临的主要挑战之一。连续工作,通常从筛选试验旨在确认存在的内源性hypercortisolism紧随其后建立ACTH依赖性和独立性和生化检测和成像技术,旨在结束本地化的原始状态,是至关重要的一个精确的诊断,从而为建立一个有效的治疗方案( 11]。在绝大多数情况下,肾上腺库兴氏综合征是由于皮质腺瘤和癌很少,这是ACTH-independent条件( 12, 13]。要么ACTH-dependent库欣综合征患者垂体ACTH-producing腺瘤(库兴氏病)或异位ACTH生产相关的神经内分泌肿瘤通常位于胸腺,肺,或内分泌胰腺 11, 13]。超过80%的柯兴氏综合征有ACTH-secreting corticotroph腺瘤,而30异位ACTH综合征(EAS)占所有成人病例的20% ( 11, 13]。总体而言,东亚峰会是非常罕见的,1 - 4新病例的发病率每年每1000万名居民,是极其罕见的年轻或儿科人群( 14, 15]。

我们提出一个非常年轻的病人,患有严重的临床和生化ACTH-dependent库兴氏综合征。缺乏皮质醇抑制DXM管理8毫克,垂体腺瘤在MRI的缺乏,缺乏petrosal-to外围ACTH梯度指着一个异位ACTH来源。胸部和腹部的CT扫描并没有透露任何支气管,胸腺,或胰腺病变;相反,我们有些吃惊的是,考虑到病人的ACTH水平,我们发现一个大型异构右肾上腺质量。虽然尿变肾上腺素和儿茶酚胺在正常范围内,不占用MIBG肾上腺肿块,我们娱乐的可能性异位ACTH的实际来源的嗜铬细胞瘤,是唯一前肾上腺EAS-related肿瘤报告到目前为止。病人接受手术切除肾上腺的质量,这被证明是一个混合corticomedullary肿瘤,由两个不同的但是混合种群的细胞:经典的髓细胞巢“zellballen”外观排列,被支撑的细胞,一个肾上腺皮质的组件有不同的表现型和三分之一的人口特征。必须指出,我们的病人存在一个与不同的细胞群,而不是不同的原发肿瘤的肿瘤增长足以相互碰撞,也称为碰撞肿瘤,这可能被发现在各种各样的出版物关于混合肿瘤,可能有不同的起源,病理生理学,结果。在之前报道真正称MCAT肿瘤的情况下,通常的髓组件应用积极嗜铬标记(SNP,注册会计师、s - 100和CD56),和它有明显积极的ACTH免疫组织化学(这是一种要求诊断异位ACTH的来源)。肾上腺皮质癌成分呈阳性上皮标记如melan-A,抑制素,和calretinin ki - 67增殖指数非常高40%,这反映了病变的恶性潜能。大多数神经内分泌瘤细胞分化的肿瘤通常报告ki - 67免疫染色的< 2%,很少显示超过20% ki - 67%。 High Ki-67 and a poorly differentiated morphology classify the tumor as a grade 3 neuroendocrine carcinoma, which predicts a poor prognosis right from the beginning. On the contrary, Ki-67 values in adrenal carcinomas are quite variable, ranging from 2 to 80%, but a mitotic index of >10% is considered to be of poor prognosis factor. The proper cutoff for mitotic indexes for all endocrine tumors is still a matter of debate, but by any definition, this tumor showed an atypical behavior that could not be ignored and warranted close follow-up with laboratory and imaging even if the patient had no clinical signs of tumor recurrence. We should clarify that the patient showed biochemical recurrence a few weeks before the clinical symptoms recurred. There were no clear signs of tumor recurrence in the previous imaging study despite the frequency with which they were done, stating the fast growth and aggressiveness of the metastasis. This should remind all the interdisciplinary team members that we need more than one test to detect tumor growth and that full-blown clinical syndromes may be related to advanced disease.

我们考虑的可能性的存在肿瘤干细胞起源由于非典型病理和行为以及更高频率的肿瘤干细胞的报道在儿科人口。肾上腺皮质的利基是复杂的,其发展的某些方面最近研究了。改变这些机制与小儿肾上腺肿瘤,包括干细胞。小儿肾上腺肿瘤通常发现在生命的头几年,但这个病人仍被认为是青少年或年轻的成年人。她可能是旧的经典儿童肿瘤,但她是经典的成人表示相当年轻的超过50岁。指南对许多肿瘤,包括内分泌肿瘤,考虑存在的“非典型肿瘤,”这可能值得进一步怀疑和评估。他们可能被定义为非典型如果很大,multihormonal,多中心,或没有古典风险因素的演讲。可能会改变每一个器官和病理学的定义。这个定义包括大多数混合病理肿瘤。

混合corticomedullary肿瘤极为罕见,包括现在,只有26例报道英国文学自1969年首次描述的Mathison et al。 16]。然而,髓组件通常被报告为一个良性嗜铬细胞瘤( 17),肾上腺皮质的组件可以是一个腺瘤( 1- - - - - - 3, 6, 7, 9)或癌( 4, 5, 8]。只有3之前报道恶性的情况下,混合肾上腺皮质肿瘤( 4, 5, 8]。在这些情况下( 4),髓和皮质tum或细胞似乎相互碰撞,而在其他两个病人 5, 8),就像在我们的例子中,两个细胞群不发生冲突,但兼而有之。有趣的是,这些3例患者出现临床症状或体征hypercortisolism,相比我们的病人有严重的临床和生化,ACTH-dependent库欣综合症。

皮质和髓细胞的共存是证明了双标记包含IHC使用海巡署和抑制素抗体。有趣的是,这些细胞的一些积极的应用为标记,这促使我们假设这种混合瘤可能出现从一个公共的多能干细胞。后确认其mrna表达的肿瘤通过RT PCR,我们使用OCT4抗体进行免疫荧光研究,NANOG, SOX2。这三种抗原的肿瘤应用被认为是癌症干细胞生物标记,因为它们是至关重要的监管机构的自我更新和胚胎干细胞的多能性,因此可以调节增殖和分化 18, 19]。OCT4 POU域转录因子,促进epithelial-mesenchymal过渡和抑制细胞凋亡的规定miR125B-BAK1通路( 19]。袜₂参与控制细胞增殖,凋亡,入侵,迁移,在各种癌症和转移,促进epithelial-mesenchymal过渡,WNT /β-连环蛋白的上调和下调AMPK / mTOR通路( 18]。NANOG导致致癌作用通过激活和保留癌症干细胞特性;它调节信号通路如STAT3 /蜗牛( 20., 21]。OCT4核电染色特征模式特定的生殖细胞肿瘤( 22]。胞质表达OCT4被描述在嗜铬细胞瘤转移性和中度分化神经内分泌肿瘤( 23),但没有被报道在肾上腺皮质癌。

ACTH是由肾上腺髓质嗜铬细胞的合成,参与复杂intraglandular自分泌和旁分泌循环调节肾上腺皮质类固醇生成的( 24]。嗜铬细胞瘤虽然极其罕见,已知有异位ACTH的潜在来源,只有58这样的病例在1977年和2018年之间的英文医学文献 10, 17]。在这些患者中,侧肾上腺看起来严重增生的成像研究和最有可能的起源皮质醇分泌过多;然而,嗜铬细胞瘤侧萎缩也被报道与异位ACTH的生产。尽管许多病例报告和系列并不总是提及这一点,一些出版的案例显示类似的行为,我们的病人。

有趣的是,最近的一些报道的混合corticomedullary肿瘤描述的层析特征影响腺但忽略侧肾上腺的状态描述( 7, 8, 17]。然而,与其他混合肿瘤直接比较是不可能自其他案例报告没有进行动态测试来证明一个异位ACTH来源。

侧腺不扩大的真正原因,尽管存在的异位ACTH的来源无法证明这一点。作者在这方面考虑了一些假设: (1)

的一些循环ACTH可能对应于片段或不活跃的ACTH,被报告为一个共同的结果错误的mRNA加工和肽分泌这些肿瘤的机制。我们分析这些亚型不能检测到。

我们还应该评论,术后ACTH不是手术后立即执行,但几周后。手术后立即ACTH的决心并不被认为是有用的在这一点上因为手术后病人处于危险状态,一个适当的海拔ACTH应对压力和突然减少血液中皮质醇预计在最初几天,当正常垂体。也不可能区分的异位ACTH垂体ACTH使用我们的分析。正常或升高ACTH也是可以预料到的病人后决心hypocortisolic在术后评估和强的松治疗就开始了。早晨后血清皮质醇回到正常,强的松被撤回,然后我们决定再次ACTH,回来正常或略升高,直到肝脏转移的存在,当它成为抑制。

尽管收到了放射治疗,但在某种程度上,最少、库兴氏综合征复发16个月手术后,随着新肝损伤的出现,可能相应的转移。虽然原发性肿瘤显然是一个ACTH-dependent病变,这种依赖性一旦丢了转移性。这是决定不活组织检查这些肝脏病变,因为在这一点上,病人只接受姑息治疗。然而,我们的结论是基于患者的激素水平激素活性,分泌皮质醇,或许雄激素在一个自治,ACTH-independent时尚。支持后者的侧腺看起来有点发育不全的成像研究。有趣的是推测的髓组件混合瘤似乎需要肾上腺微环境产生生物活性ACTH自分泌/旁分泌的方式行动,刺激类固醇生成。我们相信异位ACTH混合产生的肾上腺肿瘤的行为主要在肾上腺以旁分泌的方式相同。影响腺肿大,是唯一一个生产肾上腺类固醇,而另一个是抑制。该抑制可以解释萎缩的侧肾上腺切除术后肾上腺症和瞬态低皮质醇症见过该病可以。它还支持肝脏的转移和ACTH独立运转。 We did not find any other MCAT case reports where ectopic ACTH dependency was completely ruled out by a prolactin-controlled petrous sinus sampling and 3 Tesla, contrasted, and dynamic MRI imaging, but we found some reports where ACTH was abnormally normal (nonsuppressed) or high. These tumors might also have ectopic ACTH production, but they were not tested for it. According to several guidelines, complete hormonal workup is mandatory for all adrenal tumors suspicious for malignancy; screening studies should be followed by appropriate endocrine dynamic tests when necessary. Despite the presence of endocrine dysfunction and the worse outcomes reported for functioning tumors, specialized testing is still underused by many specialists. It has also been shown that a thorough evaluation of atypical cases helps to enlighten the pathophysiology of more common cases, although more cases need to replicate these findings in order to study other hypotheses.

总之,我们已经描述了一个年轻女人的情况下称MCAT,组成的细胞与嗜铬细胞瘤和肾上腺皮质癌特征。我们已经确定了双标记免疫组织化学的一些细胞在肿瘤应用皮质和髓抗原,这对癌症干细胞一起积极的免疫荧光生物标记(OCT4、NANOG SOX-2)指向原始胚胎细胞的参与这个肿瘤的起源。