极罕见纯合子患者挑战性临床护理的实验疗法APOC2突变

摘要

背景。在高甘油三酯血症的原因很多（HTG），家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）是一种罕见的单基因遗传性疾病，表现为严重的HTG和急性胰腺炎。在已知的致病基因FCS，突变APOC2只占箱子<2％。因为通常甘油三酯（TG-）降低药物是无效的医学营养治疗是关键FCS。治疗性血浆置换（TPE）与新鲜冰冻血浆（FFP）是一种选择紧急降低TG和胰腺炎发作。几个新的生物制剂正在开发治疗HTG并可能在未来提供的FCS的治疗选择。目标. 我们介绍了一位43岁的FCS患者apoC-II缺乏的挑战性护理，以及两种TPE和研究性TG降低生物疗法的结果。结果. 患者的血脂情况与FCS一致。一个新的纯合子变异在APOC2，并证实其致病性。即使是在限制脂肪摄入的情况下，他的治疗也非常复杂，持续不断的胰腺炎发作。TPE加FFP替代治疗可使治疗后TG降低90%以上，并可减少胰腺炎发作。实验性ANGPTL3和载脂蛋白3每种抑制剂都能降低50%以上的甘油三酯。结论. 我们的病例证明了描述和定义罕见疾病的潜在病因对于优化治疗和最小化不良结果的重要性。

一。介绍

高甘油三酯血症（HTG）有多种病因。它通常是多基因和多因素的[1]。但是，家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）或I型高脂蛋白血症的严重HTG（OMIM：238600）是一种罕见的并且经常诊断不足单基因病症，以1 / 1,000,000的患病率估计。有5个已知致病基因FCS：脂蛋白脂酶（低密度脂蛋白)，载脂蛋白（apo）C-II(APOC2)，载脂蛋白A-V(阿波罗5)，脂肪酶成熟因子1(LMF1型），以及糖基 - 锚定的高密度脂蛋白结合蛋白1（GPIHBP1号）。每种基因产品支持适当的LPL合成或它的功能，即，TG水解[2]。

不同强度因急性胰腺炎的腹痛常常是FCS的第一表现形式，通常在儿童期或青春期呈现。不幸的是，人们常常忽视的儿童疾病，也可以提示不必要的探索过程。因此，到达正确的诊断往往被延误。胰腺炎是FCS的最​​严重的，潜在致命的，后果。其他可逆的临床特征包括皮肤发疹性黄瘤，眼科视网膜脂血症，肝脾肿大;然而，并非所有的特征存在于每一位患者。

空腹乳糜微丝血浆呈乳白色，与TG > 1000 mg/dL（11.3 mmol/L）呈黏性。三个预处理脂质发现可能有助于区分FCS（表1)来自多基因或多因素乳糜微粒血症（V型高脂蛋白血症）[3]（1）甘油三酯/总胆固醇（TC）比值>5（mg/dL）/（mg/dL）或>2.2（mmol/L）/（mmol/L），（2）甘油三酯/载脂蛋白比值>8.8（mg/dL）/（mg/dL）或≥10（mmol/L）/（g/L），以及（3）低载脂蛋白b<75（mg/dL）（0.75 g/L）。ApoB在多基因乳糜细菌病中通常较高[4]。

从历史上看，FCS的诊断依赖于LPL功能分析，但是这是不规范的，并且只在少数专业中心提供[2]. 尽管最近开发了使用临床信息描述FCS的FCS评分系统[五]，由于乳糜细线瘤的特征重叠，仅靠临床标准的确诊仍然具有挑战性[1，6，7]。尽管如此，特征性的临床特点和FCS得分可能在筛选FCS有价值。最终，为了明确诊断FCS，分子检测靶向FCS相关基因是必要的，作为基因测序变得由于成本下降和扩大可用性[更易于访问可能是实用的8，9]。

对FCS最有效的治疗方法是药物营养疗法，限制脂肪摄入，总热量的15%以下为脂肪。FDA批准的降甘油三酯药物对FCS的疗效微乎其微，因为它们主要影响极低密度脂蛋白（VLDL）代谢，而不是乳糜微粒代谢，需要“功能性”LPL。对降TG药物无反应可能是诊断FCS的重要线索。无论如何，保持长期的脂肪限制是非常困难的。

除了饮食管理，治疗性血浆置换（TPE）和新鲜冰冻血浆（FFP）有时被紧急用于缓解严重的HTG，并可能减少复发性胰腺炎，尽管它是慢性的立方[10]. 几种抑制生理性LPL抑制剂功能的新型生物制剂，如血管生成素样3（angiopoietin like 3，ANGPTL3）和载脂蛋白c-Ⅲ（apoC-III）正在临床开发中，有望成为未来FCS的治疗选择。

2。目标

我们介绍了一位43岁的FCS患者的富有挑战性的护理，他有一个新的纯合子APOC2两种TPE和研究性TG降低生物制剂的突变和作用。

三。方法

该患者参与了一项IRB批准的研究，在宾夕法尼亚大学调查罕见的脂质紊乱，并提供了他的医疗记录审查同意。

四。案例展示

一名来自苏丹的43岁男子，在30岁时第一次胰腺炎发作时被诊断为HTG，随后来到脂质诊所。他身体上没有“未来作战系统”的烙印。他的空腹血浆呈乳白色，浑浊。他报告的最高甘油三酯水平为7112毫克/分升（80.3毫克/升）、TC 455毫克/分升（11.8毫克/升）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）12毫克/分升（0.31毫克/升）。他的TG/TC比值为15.6（mg/dL）/（mg/dL）（6.81（mmol/L）/（mmol/L））和极低的apoB（13 mg/dL（<75 mg/dL）或0.13 g/L），TG/apoB比值为547（mg/dL）/（mg/dL）、617（mmol/L）/（g/L）与FCS一致。此外，他10分的未来作战系统分数进一步证明了他有可能拥有未来作战系统[7]。

大约在同一时间，他也被诊断为糖尿病（DM），独立于胰腺炎。他的家族史对家族双方都有血缘关系的FCS非常可疑。值得注意的是，他的姐姐和一个哥哥，以及两个母亲的叔叔患有HTG并伴有或不伴有胰腺炎（图1）。

图1

患者的家系。患者最初是从苏丹，许多家庭成员居住在海外。血缘存在于两侧。患者的父亲和母亲的祖父母远亲。患者的姐姐和一个哥哥也有类似的病史与HTG和胰腺炎，以及DM。他的舅舅有HTG，并知道他的外祖父有过HTG。

我们确定了新的纯合子APOC2变型，约215克 > 克，p.R72吨[8]，并通过向患者血浆中添加apoC-II模拟肽（C-II-a）后显示出恢复的脂解活性来证明其致病性，其他报道[11]. 该变种位于蛋白质的两亲螺旋区，预计会破坏其脂质结合能力[12]。因此，我们已明确诊断为FCS病人因非常罕见的载脂蛋白C-II缺乏作为一个成年人。

4.1条。管理挑战

他的临床病程已经喧腾着胰腺炎反复发作，最终发展为慢性胰腺炎。此外，他遭遇了什么似乎是一个短暂性脑缺血发作（TIA）临床访视期间。他变得迷茫，不能呆站在。幸运的是，液体复苏，他恢复无残留后遗症。高黏滞血症及其相关的神经功能障碍，由于极高TG水平已经报道13]. 我们怀疑，在与潜在的未来作战系统进行长时间旅行后，由于脱水而导致的血浆高粘血症可能是导致这一事件的原因。

最重要的是，他的膳食管理证明问题。除了脂肪限制饮食，需要为他的DM限制碳水化合物的摄入量。因此，蛋白质摄入量必须最大化，以满足他的热量需要。患者往往变得混乱了他的饮食养生之道，接收来自各种医疗服务提供者谁不熟悉FCS冲突的建议。这并没有改善，直到我们的营养师与他的其他的营养师赋予统一了管理计划。

4.2条。实验治疗学年报

2015年初，他参与了一项IRB批准的TG降低研究，测试了实验性ANGPTL3抑制剂的有效性。单次给药后，10天内他的甘油三酯从3437毫克/分升下降了50%（图2（甲）). 前80天平均降幅为40%，给药后90天TG仍低于基线水平。

（一个）

（b）中

（三）

（一个）
（b）中
（三）

图2

空腹甘油三酯反应的时间顺序治疗尝试。（a） 这条线代表了我们的病人对单一剂量的实验性ANGPTL3抑制剂的甘油三酯反应。在给药后10天内，甘油三酯下降>50%，在给药后90天内仍低于基线-50%至-35%。总的来说，这种影响持续了大约120天。（b） 这条线表示患者在治疗性血浆置换（TPE）中的空腹甘油三酯（TG），使用两种置换输液：白蛋白和新鲜冰冻血浆（FFP）。星号表明时候TG数据不可用。垂直条表示7次住院：录取1，2，4，5，和7（棕色），用于胰腺炎，入院3（灰色）为厌食，虚弱，和贫血，入院6（灰色）为十二指肠梗阻的管理胰腺囊肿，转换为空肠造口术之前接收总胃肠外营养喂养随后放电后慢慢恢复口服摄入。五% albumin replacement only briefly lowered TG to about 500 to 1000 mg/dL after exchanging 1.0 plasma volume (PV). After switching, three sessions with FFP replacement were more effective in TG-lowering, with a sharp drop of TG to <150 mg/dL immediately post-infusion 1 and to <75 mg/dL post-infusions 2 and 3. His TG remained <1000 mg/dL for about a month even after the discharge from the hospital. (c) The line presents our patient’s TG response to two doses of an experimental APOC3 inhibitor that were given a week apart. His baseline TG of 2,200 mg/dL fell >60% within about 15 days of the first dose. TG remained <1,000 mg/dL (<50%) until past 30 days, and <2,000 mg/dL for 55 days post-dose 1.

不幸的是，他与胰腺炎反复发作不稳定卫生状况妨碍他从当时参与其他治疗。他在一年内，其中发生了6个月内6有7次住院。五次人住院治疗急性胰腺炎，而两个人的相关并发症：厌食，贫血，手术干预，以缓解由慢性胰腺炎肠梗阻。到了这个时候，大部分胰腺是由多房，充满液体的囊肿取代，损害外分泌和内分泌功能和恶化他的DM。

在2016年下半年，我们规定了TPE治疗以减少胰腺炎发作。据报道，他的姐姐和哥哥经常成功地依靠TPE来控制复发性胰腺炎。最初，我们规定每几周与FFP交换一次血浆容量（PV）的TPE。然而，患者在前三个疗程中根据他们的设施方案接受了白蛋白替代治疗。在白蛋白TPE中，TG下降70–85%，至<1000 mg/dL，但在每次治疗后2周内反弹至>2000 mg/dL（图图2（b）). 按照最初的计划，在FFP替换时，TG最初下降了95%到<150 mg/dL，甚至在第2次和第3次治疗后下降到<75 mg/dL。此外，甘油三酯的反弹是逐渐的，在两个疗程之间甚至出院后一个月内都保持在<1000毫克/分升。

2016年末，患者选择停止TPE，以便参与另一项IRB批准的实验性研究载脂蛋白3抑制剂。2017年，他每隔一周服用两剂这种生物制剂。在第二次给药后约一周，他的甘油三酯下降了60%以上，在第1次给药后的40天内一直保持在1000毫克/分升以下。TGs在给药后50天才反弹至>2000 mg/dL（图图2（c））。总体而言，这些经验与新的生物制剂进行比较看好的。

5.讨论

严重HTG是大大异质的，并且识别的根本原因可以揭示最优化的治疗[14]. 一旦确诊为FCS，应将低脂饮食列为一线治疗，并可将降低TG的药物列为辅助药物。

相比于通常的患者FCS，我们的病人的管理是极大，因为他的并发DM的挑战。此外，其他医疗服务提供者不精通的载脂蛋白C-II缺乏的管理原则。不幸的是，它们在治疗典型的HTG患者经验的依赖成为我们的病人护理的障碍，我们怀疑这种做法加剧了患者的临床过程。

此前有报道称，TPE在极端高温气体中的成功应用[10]. 在一项研究中，对有胰腺炎风险的药物难治性HTG患者进行TPE和白蛋白置换。TPE前1929 mg/dL的平均甘油三酯水平降低至762 mg/dL，降低60%( ）。重要的是，TPE对预防复发性胰腺炎有效。我们预测，含有外源性apoC-II的FFP置换的TPE通过提供患者所缺乏的蛋白质，将优于apoC-II缺陷患者的白蛋白置换，并且结果与此预期一致。我们的结果表明，当apoC-II缺陷被诊断出来时，带FFP的TPE可以作为最后的选择。

令人沮丧的是，最近开发的降低甘油三酯的药物仍然不适合未来作战系统。新的omega-3，有望改善血脂异常，甚至改善心血管结局[15，16]，贝特类的较新的制剂[17]，烟酸[18]在未来作战系统中，所有这些都不会有明显的TG降低作用。一种新的微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂的非标记使用可能降低TGs，但不良的安全性和药物相互作用将妨碍其长期使用[19]。考虑到这一前景黯淡，我们的病人既ANGPTL3响应和载脂蛋白3生物抑制剂尤其令人鼓舞。理论上，增强残余LPL功能是降低TG的主要机制，通过抑制ANGPTL3蛋白或载脂蛋白3翻译，从而减轻LPL抑制。然而，耐人寻味的是，抑制ANGPTL3也有在我们的病人有积极的作用谁没有检测功能性载脂蛋白C-II，对于LPL功能键的辅助因子[11]。因此，ANGPTL3抑制的效果的全部范围仍然可能是未知的。我们希望，这样的生物会在不久的将来成为可用于治疗FCS的。

最后，载脂蛋白C-II模拟肽有效降低TG在载脂蛋白C-II缺乏症的临床前动物模型[20个]. 事实上，加入这些肽中的一种，可以使离体我们病人的化验[11]。最终，一个载脂蛋白C-II模拟可能会成为载脂蛋白C-II缺乏症的最具体的治疗选择。

6。结论

该患者的情况清楚地说明了精心描绘的一种罕见的疾病的原因适当地管理，并尽量减少不良后果的重要性。更重要的是，照顾一个陌生病症的患者时，所有医疗保健提供者应特别警惕。

利益冲突

雅子上田，玛丽亚·埃斯科瓦尔，劳拉·沃尔特斯和Dusanka拉利奇什么都没有透露。安娜Wolska报告她有载脂蛋白C-II模拟肽专利（PCT / US2018 / 014532，107102123）有偿使用费。弗朗西丝M. Burke拥有从Akcea治疗，外提交的工作报告个人费用。罗伯特A. Hegele研究进行期间报告从Acasti，Akcea /伊奥尼斯，安进，HLS治疗，和赛诺菲个人费用。艾伦T. Remaley报道他有载脂蛋白C-II模拟肽专利（PCT / US2018 / 014532，107102123）与支付特许权使用费和18A-CII模拟肽颁发的专利（＃8936787）。丹尼尔J.雷德报告从Alnylam公司，诺华，辉瑞，伊奥尼斯和Akcea个人费用和补助金自Regeneron，提交作品之外。理查德L.邓巴自Regeneron，补助和个人的费用报告赠款Akcea，来自亚利桑那州的药品，从UniQure补助，由阿斯利康补助金，补助金等人从阿玛琳，和其他补助从ICON临床服务，提交作品之外。

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