文摘

杂合的灭活calcium-sensing受体(CaSR)基因的突变是导致家族hypocalciuric血钙过多(FHH),通常是一种良性的血钙过多,没有症状的干扰钙稳态。FHH可以被误认为是更常见的原发性甲状旁腺功能亢进(PHPT),可能需要手术治疗。我们描述一个36岁的女人的血钙过多和甲状旁腺素升高,最初疑似PHPT。测序的CaSR-gene透露437年核苷酸突变,改变氨基酸的位置从146甘氨酸天冬氨酸。突变是之前从未描述在文献中,但很低钙:肌酐清除率比率FHH支持诊断。几年后,患者的两个女儿是测试和突变之间的关系和血钙过多可以证实。病人胃bypass-operated因此,由于吸收不良和骨折的风险增加,需要补充足够的钙。钙水平长期过高挑战医学跟踪,如钙充足不能以传统的方式监控。最终病人开发碱性磷酸酶升高,进一步增加甲状旁腺素和减少DXA对t指数表明钙缺乏症和骨吸收。作为补充,所有CaSR-mutations发现在我们医院,2005 - 2018。

1。介绍

钙稳态是至关重要的对于许多生物功能和调控的直接和间接影响parathyrine(甲状旁腺素)在肾,骨骼,和肠,释放反应传感甲状旁腺的低血钙症,通过calcium-sensing受体介导(CaSR) [1]。通常在整个肠道吸收钙,需要足够的维生素d水平最优吸收(2]。如果供给不足,甲状旁腺素刺激增加尿钙重吸收和吸收的钙骨架。此外,通过自己的calcium-sensing受体,肾脏促进尿钙重吸收独立于甲状旁腺素(1]。

CaSR-gene中杂合的灭活突变导致家族hypocalciuric血钙过多(FHH),也称为良性血钙过多由于其温和,通常无症状表型(3,4]。新生儿重症甲状旁腺功能亢进和常染色体显性低钙血症(抗利尿激素)是其他更严重的临床表现的相同基因的突变。到目前为止,超过130 FHH-causing突变CaSR-gene的描述和小说突变一直被报道(1]。

患者的血钙过多,测序的主要原因在寻找突变CaSR-gene区分FHH患者与原发性甲状旁腺功能亢进患者(PHPT),否则谁也有类似的演讲(生化反应4,5]。甲状旁腺切除术,切除甲状旁腺腺的一个或多个需要治疗PHPT症状通常出现的零星的突变腺瘤(6),而FHH很少需要治疗和手术不能治愈,除非执行总甲状旁腺切除术(7]。大多数患者FHH有突变CaSR-gene (FHH 1)但偶尔引起另外两个基因的突变,GNA11 (FHH2)或AP2S1 (FHH3),后者与一个更严重的表型1,5,8,9]。类似的临床表现的患者没有相关突变CaSR-gene也可能造成CaSR-blocking自身抗体,如自身免疫性hypocalciuric血钙过多(啊)3]。除了基因测序,钙:肌酐清除率比是重要的区分PHPT和FHH [10]。

缺钙和继发性甲状旁腺功能亢进患者中常见问题和与roux - en - y胃旁路手术治疗肥胖,胃的一部分和近端小肠是排除在粮食通道(11]。这些患者的风险增加骨折与一般人群相比,(12)和足够的钙和维生素D的补充,监视测量随水流,25-hydroxy-vitamin D,甲状旁腺素,重要的是减少这种风险(13]。

我们描述一例胃bypass-operated 36岁女人血钙过多和甲状旁腺素升高。测序的CaSR-gene显示之前从未描述437年核苷酸突变,改变氨基酸的位置从146甘氨酸天冬氨酸。六年后,她的两个女儿都是考验。一个女儿被发现携带相同的突变。

2。案例展示

一个36岁的女人内分泌部门被称为血钙过多的进一步检查,血常规检查过程中发现胃分流手术后1年。没有历史的肾结石、骨折或骨质疏松症可能是由于血钙过多,和她没有已知的甲状腺机能亢进,爱迪生氏病、恶性肿瘤、结节病,或任何其他肉芽肿性疾病,可以解释血钙过多。她与她的母亲和姐姐失去了联系,她唯一的近亲。因此,血钙过多无法追究的家族病史。

病人不一致了补充钙和维生素D3除铁,维生素b12,维生素后胃分流手术。她没有带噻嗪类利尿剂或任何其他药物。她有抑郁症的症状、焦虑和疲倦,后来处方抗抑郁药物。她也有反复发作的头晕、震颤、出汗、和疲劳,与碳水化合物的摄入,并解决相关的低血糖。反应性低血糖症是一种已知的晚期并发症的胃旁路手术操作不当引起高胰岛素血后迅速吸收碳水化合物的摄入13]。反应性低血糖反应营养师指令。

重复的血液测试显示Ca-ion在1.42和1.47之间更易/ l (ref: 1.18 - 1.32更易/ l),甲状旁腺素在6.3和8.9之间pmol / l (ref: 1.7 - 7.1 pmol / l),和维生素D 25-hydroxy 43和58 nmol / l (ref: > 50 pmol / l)。碱性磷酸酶和甲状腺功能正常。双能x线吸收仪(DXA对)显示T = -0.6和-0.2 T =在腰椎和全髋关节,分别(表1)。

表1
生化分析的结果和措施的骨矿物质密度。

基于轻度略高钙血症和高正常甲状旁腺素升高,主PHPT的病人被怀疑。之前安排一名外科医生,FHH PHPT罕见的鉴别诊断,必须排除。突变的基因检测CaSR-gene显示杂合的437年核苷酸突变,改变氨基酸的位置从甘氨酸(G) 146天冬氨酸(D) (c。[437 G > a]; [=], p。[(G146D)];[=]),参考序列NM_000388.3人类601199),叫G146D。发现突变不是以前与FHH有关。然而,尿钙:肌酐清除率比率很低,0.0029和0.0017两次,验证FHH的诊断,同时排除PHPT更为普遍。

亚科的CaSR属于C G-protein-coupled受体有7个跨膜域和功能为disulfide-linked为(14]。基因位于染色体3 q13.3 - 21.1 (15),包括7个外显子,外显子2 - 7日是蛋白质编码(1]。突变G146D位于外显子3、编码的受体细胞外的维纳斯捕蝇器领域,更具体地说,两派的一部分,对钙离子的配体结合域重要(Ca2 +)和氨基酸色氨酸(L-Trp)作为变构激活功能,增强对Ca受体的敏感性2 +(14]。Ca的绑定2 +在这个位置似乎是重要的保持结构完整性的受体而其他绑定位置2 +是更重要的对受体的活动。突变氨基酸数量的定位是145年和147年,在146号侧面两边,都可以消除Ca2 +诱导受体的活动。在此基础上,146氨基酸的位置是L-Trp绑定的一部分崩裂,很可能突变位置146降低受体的活性。事实上,预测从公众在网上评估工具(突变品酒师,PolyPhen Provean)被用来协助的解释DNA-variant G146D预测纯合突变G146D时疾病引起突变的位置等因素对剪切位点的变化,活性部位,或氨基酸,核苷酸保护物种之间,被考虑。这知识CaSR-structure和突变的结果在邻近氨基酸位置当时不过没有病人被诊断。

六年后,患者的两个女儿,12岁,17岁,是检测突变。最年轻的女儿没有任何CaSR-gene突变,但她有一个低水平的D-vitamin与继发性甲状旁腺功能亢进有关,低Ca-ion和碱性磷酸酶升高。大女儿被发现携带相同的突变CaSR-gene作为她的母亲,与血钙过多和不合理的高甲状旁腺素。她也有一个低水平的D-vitamin。两个女儿正常甲状腺和肝功能测试。病人此时有一个不变的温和的血钙过多,但此外她发达碱性磷酸酶升高,进一步增加PTH-level和减少DXA对t指数(腰椎)指示FHH伴随着缺钙和骨吸收(表1)。

3所示。讨论

我们已经描述了一个故事,一个女人与血钙过多和永久性甲状旁腺素升高,测序的437年核苷酸CaSR-gene透露可能的致病突变,改变氨基酸的位置从146甘氨酸天冬氨酸。在同一位点突变没有先前描述,但临床表现与低钙:肌酐清除率FHH强烈支持诊断。六年后,在两个女儿CaSR-gene测序之后,我们终于能够确认小说最有可能的原因是发现的变异hypocalciuric hypercalcemic表型在这个家庭。此时,突变数据库更新和更好的理解CaSR-structure和功能有助于预测疾病引起的突变,CaSR灭活。

在甲状旁腺功能亢进,正确的诊断很重要,因为以下几个原因。为我们的病人,诊断FHH1确保她终于避免了不必要的甲状旁腺切除术和启用适当的维生素和矿物质建立的处方。的大女儿,他是一个载波相同的突变,诊断意味着她,像她的母亲,不考虑手术。一般来说,重要的是要测试FHH家庭的女性,因为钙会穿过胎盘,在FHH母亲,导致胎儿血钙过多,随后胎儿甲状旁腺功能的抑制导致瞬态的风险,新生儿,hypocalcemic破伤风16]。除此之外,FHH通常是无症状的罕见并发症,如胰腺炎,胆结石或软骨钙质沉着病(3,4,10]。并发症与血钙过多的程度,大多数患者明显FHH3 [1),只需监测钙水平没有治疗通常是足够了。极端值或血钙过多的症状可能是对待calcimimetics [17]。

慢性血钙过多会导致肾结石和骨质疏松症(后者不在FHH),而且神经肌肉和精神症状(6]。病人在装饰图案报道疲劳和抑郁,这可能是由于血钙过多造成的。据我们所知,这是第一个病例报告FHH治疗肥胖患者的胃分流术,结合挑战医学调查和跟踪。尤其是监测钙稳态需要一个更广泛的方法,随着等离子体水平的钙和甲状旁腺素是长期过高。在这种情况下,胃旁路手术后吸收不良导致缺钙可以被增加甲状旁腺素的水平,习惯性的甲状旁腺素水平相比,最终结合碱性磷酸酶水平的增加和降低骨矿物质密度(BMD)。这种复杂性强调的重要性胃旁路手术后合格的医学跟踪。

有趣的是,这种情况下报告还展示了另一个复杂性,也就是说,甲状旁腺功能亢进的大范围内变化,这里有几个变异出现在同一个家庭。首先,我们有FHH和钙缺乏症患者,第二大女儿FHH和正常甲状旁腺素的水平,最后与继发性甲状旁腺功能亢进的最小的女儿由于缺乏维生素D和钙。共同点,所有家庭成员都D-vitamin水平低。

PHPT相比相对较高的患病率,FHH是罕见的4]。在我们医院,我们在2005年开始进行基因测试通过聚合酶链反应(PCR)和桑格测序的六个蛋白质编码外显子(外显子2 - 7)和基因内区CaSR-gene的边界。年初以来,我们的DNA测序822例疑似甲状旁腺腺瘤。总之,我们发现56个不同的突变杂合的形式(补充表S1),其中多数为医学文献中所描述的2018年9月(5,18- - - - - -26)和/或报告等突变数据库ClinVar [27]。发现的大多数突变是灭活突变。总的来说,一个突变被发现在91年(11%)的患者进行测试。真正的突变患病率在这个人口,虽然肯定更高。这是由于方法的局限性,只有序列的编码外显子和内含子边界CaSR-gene但不启动子区域,深内含子区域和。3′端非翻译区此外,大型基因缺失和引物结合位点的序列变异可以错过,导致假阴性检测结果。例如,基因突变在其他GNA11突变或AP2S1可能导致FHH2 FHH3,不检查。

一定要注意,报告说明了在这种情况下是突变的临床结果的解释可以改变取决于可用的数据在给定的时间发现突变。支持的临床情况,结果从常规生化分析和诊断成像,总是会在诊断的价值。

从患者知情同意出版了。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关这篇文章的出版。

作者的贡献

艾琳Rebecka Carlsson收集和解释生化数据和写这篇文章。Mai-Britt宅地尼尔森收集临床资料,写了部分病例报告部分,导致了讨论。安妮Mette Høgh Rikke Veggerby Grønlund解释变异分析结果。Mogens风阁医学负责分析和讨论。路易丝Ambye负责的分析方法和质量分析,造成CaSR-receptor和突变的信息数据和贡献也讨论。所有作者阅读和批准最终的手稿。

确认

我们要感谢Bente Elmfeldt马德森,进行PCR和测序分析。

补充材料

补充表S1。总结所有CaSR-mutations发现在我们医院实验室从2005年到2018年,它们相关的表型(根据可用的实验室结果),在硅片的预测,对文献的引用。(补充材料)