常染色体显性低磷酸酶性佝偻病表现在表型正常的成年女性

抽象

我们描述了一名22岁女性的常染色体显性低磷酸酶性佝偻病(ADHR)的表现，其青春期发育正常，一级亲属的家族史阴性。患者有2年上下肢近端肌肉疼痛无力及双侧股骨颈、耻骨不全骨折的病史。她的血钙正常，但低磷酸盐和25-羟基维生素D (25(OH)D)水平导致最初诊断为骨软化。尿液中磷酸盐重吸收较低，证实存在磷酸盐消耗障碍。她的纤维母细胞生长因子23 (FGF23)水平升高。广泛的影像学检查排除了肿瘤引起的骨软化，她被送去做遗传性佝偻病的基因检测，结果显示有先前报道的错误变异FGF23。后来，她发现父亲的姨妈和祖父患有“骨病”，成年后只能坐在轮椅上。补充维生素D后，骨化三醇和磷酸盐治疗可彻底消除患者的症状和实验室异常。

1.简介

摘要低磷酸酯性佝偻病(HR)是一种罕见的遗传性疾病，其特征是肾脏磷酸盐的消耗。它通常通过x染色体遗传来传播。常染色体显性遗传(ADHR)相对少见。我们报告一例22岁女性ADHR，其青春期发育和骨骼表型正常，一级亲属家族史阴性。我们回顾了ADHR的病理生理学、诊断和治疗，重点介绍了晚发性ADHR的临床表现。

2.病例报告

一位22岁的女性，被转介到我们的内分泌诊所，她有2年的上肢及下肢近端逐渐进行性肌肉疼痛及无力的病史。她的儿科医生用强的松治疗了她两个月，但没有任何好转。在转诊前完成的骨盆和大腿MRI显示股骨近端内侧颈和右侧坐骨有线性低点病灶，与不全骨折一致。她的童年发育和青春期发育正常，出生时身高154厘米，体重57.1公斤。无佝偻病、骨软化症或其他代谢性骨病家族史。她的月经史平淡无奇。

既往史是肉碱棕榈酰转移酶2（CPT2）缺乏症在14岁的时候，其被诊断为一个工作了弥漫性肌肉疼痛和无力的情况下诊断显著。当时，她在神经内科就诊进行了评价，被发现有低血清肉碱水平，血清丙氨酸升高，乳酸正常和低丙酮酸水平。C16，C18：2，C18：1和C18水平升高表明肉碱棕榈II缺乏症。然而，基因检测是为S113L变负。当时其他生化测试的结果没有在她的病历资料。她口服肉碱替代治疗开始后，她的症状已经完全据说解决了几个月。

体格检查未显示任何明显的脊柱后凸或脊柱侧凸、椎体压痛或关节过度伸展。无下肢畸形。她有近端肌无力，四肢力量4/5，下肢3/5。大腿有柔嫩感。她的神经系统检查正常。她步履蹒跚。

实验室检查结果如下:钙，9.1(参考:8.6-10.2 mg/dl);磷酸盐水平2.0(引用:2.5-4.5 mg/dl);碱性磷酸酶，243 (ref: 39-136 Units/L);骨特异性碱性磷酸酶，119.6 (ref: 0-21.3 mg/dl);25-羟基维生素D, 8.2(参考:30- 100ng /ml);和甲状旁腺嘌呤，145(参考:22-84 pg/ml)。骨密度扫描显示与年龄、性别和种族相匹配的异常低骨密度，左股骨颈最低Z值为-3.3。椎体骨折评估评分在正常范围内。

的24小时尿液收集揭示的27.6（参考：100-300.0毫克/ 24小时）低钙和445毫克/分升（参照400.0-1300.0毫克/ 24小时）不适当正常磷酸盐尿排泄。磷酸盐排泄分数为19％（参考：15-20％）不适当正常。磷酸（TMP / GFR）的肾小管重0.50（：3.18-6.41为16至25岁的女性REF）是低的。这些结果表明肾磷酸盐浪费为骨软化症潜在的病因，我们认为肿瘤诱导骨软化症（TIO）和遗传性低磷血症性佝偻病（HRR）作为诊断的可能性。然而，在缺乏性佝偻病任何家族病史和她正常的童年生长和身材，佝偻病似乎是不太可能和后续工作起来就是冲着排除TIO。的奥曲肽扫描与SPECT成像回来了阴性和随后F-18 FDG PET / CT扫描，这太并无发现任何肿瘤。然而，FGF-23水平，发现在580（参照44-215 RU /毫升）中升高。所用的测定法是第二代C末端测定法，其测量两个完整的FGF-23和它的C-末端片段。在这个阶段开始，遵循TIO负定位研究，患者被劝告遗传测试来寻找遗传性低磷血症性佝偻病的可能性。她同意为显露在FGF23杂已知致病变种错义基因检测：c.527 G> A页。 Arg176Gln (R176Q) consistent with a diagnosis of “Autosomal Dominant Hypophosphatemic Rickets”.

在变异遗传筛选PHEX（X连锁低磷血症性佝偻病）和DMP-1(常染色体隐性低磷佝偻病1)阴性。因此，这些结果与突变体FGF23引起的常染色体显性低磷酸酶性佝偻病(ADHR)的诊断一致。当我们将基因诊断告知患者时，她对自己的家族史做了进一步的研究，发现她父亲的姨妈和祖父患有“骨骼疾病”，在成年早期就不得不坐在轮椅上，但她的母亲健康状况良好，没有任何症状

她开始每周服用5万国际单位的麦角钙化醇并被鼓励将她的膳食钙增加到每天1000毫克。医生还给她开了每天4次250毫克(8 mmol)的磷酸钠钾。她的大腿内侧仍然感到疼痛和不适。医生给她开了双氯芬酸和Flexeril来止痛。骨盆MRI对闭合性骨折重复随访，显示持续性双侧股骨应力性闭合性骨折(图)1)。她被转介矫形外科并接受双侧股骨颈钉扎。右大腿及腹股沟区疼痛及不适有明显改善，但左大腿上部仍有不适。

口服替代治疗后，她的25(OH)D水平恢复到46.2 ng/ml，血清磷酸盐水平也恢复到2.7 mg/dL。

由于左腹股沟持续疼痛，医生给她开了麻醉性镇痛药，并对她进行了腰大肌的类固醇注射，但没有缓解。骨盆重复x线显示左侧上支和下支新的不全性骨折(图)2)。

病人有困难附着的钾 - 磷酸钠250毫克（8毫摩尔）每日四次给药方案。因此，她开始骨化三醇0.25微克，每日一次。骨化三醇的剂量逐渐增加至每日2微克。病人报告在她的痛苦显著改善引进骨化三醇对她方案后。

虽然她错过了一些内分泌门诊复诊,她最终看到一年后,感觉更好在每天相同的骨化三醇治疗方案2微克,potassium-sodium-phosphate 250毫克(8更易)每天两次,每天维生素D3 2000单位,每天补充600毫克的钙。她的疼痛完全消失了，也没有服用任何止痛药。体检显示，上肢和下肢力量正常，无压痛。当时的实验室检查显示，以前的异常情况已完全解决:血清磷酸盐水平为3.3(参考:2.5- 4.5 mg/dl);钙，9.4(参考:8.6-10.2 mg/dl);碱性磷酸酶，88(参考:39-136单位/升);25(OH)D, 44.6 (ref: 30- 100ng /ml)。骨盆重复x线显示先前的左上、下耻骨支骨折已消失。

该患者随后在另一家机构参加了一项针对ADHR患者补充铁的临床试验。信件收到,机构表明血红蛋白10.1 (ref: 12 - 15.5 g / dl),比容31 (ref: 39.4 -44.5%),公司78年(80 - 96),血小板313、000 (ref: 150000 - 400000 /毫升),白细胞8.400 (ref: 4000 - 11000毫升),总铁结合能力(TIBC) 378 (ref: 240 - 450微克/分升),铁蛋白6.4 (ref: 12 - 300 ng / ml),和百分比铁饱和度3% (ref: 25 - 35%)。这些结果与缺铁性贫血一致。自那以后，该患者没有再到我们的内分泌诊所进行随访，尽管我们多次试图获得补充铁试验后的最新情况，但仍无法联系到她。

3.讨论

摘要低磷酸酯性佝偻病(HR)是一种罕见的遗传性疾病，其特征是肾脏磷酸盐的消耗。x连锁遗传是最常见的传播形式，约占80%，其余20%为常染色体显性遗传(ADHR)和常染色体隐性遗传[1]。

通过错义的变种ADHR造成FGF23编码成纤维细胞生长因子23 (FGF23)。这些变异破坏氨基酸序列176 - 179 (RXXR),改变RXXR furin蛋白酶识别网站,保护突变FGF23分子的蛋白水解作用但不改变生物活性,导致完整FGF23分子水平上升,这反过来又导致磷酸浪费在近端小管的水平2- - - - - -5]。

肾脏中超过80%已过滤的磷酸盐负荷通过近端肾小管细胞根尖表面的钠依赖性磷酸共转运体(NPT2a和NPT2c)被近端小管重吸收[6]。FGF23诱导磷酸盐由近端肾小管细胞的顶端表面上减少磷酸钠协同转运蛋白（NPT2a和NPT2c）的表达浪费。FGF23还抑制转录CYP27B1，编码维生素d1α-羟化酶，增加编码24羟化酶的CYP24A1的转录，导致循环1,25 (OH)2D水平下降，从而进一步加剧低磷血症[4,7- - - - - -10]。

与x -连锁低磷佝偻病(XLH)形成对比，后者是最常见的低磷血症遗传形式[6,11]，其特点是完全外影响男性和女性同样，在ADHR年龄在演示可以童年和成年之间由于不完全外显变化。

一九九七年，Econs及McEnery [12]中记载的大与常染色体显性传输一致的遗传模式那株低磷血症性佝偻病的。该家族有23名受影响的成员，并有基于演示的年龄表型的两个亚组：在1岁和3典型Ricketic下肢鞠躬，都体现磷酸消耗之间的童年呈现一组，而第二组所呈现的肾磷酸盐浪费青春期后，14和45的后发科之间的年龄呈弥漫性或局限性骨疼痛，无力，不全骨折，但没有足够的身材矮小或典型Ricketic下肢畸形或身材矮小。其临床表现是类似于对肿瘤诱导骨软化症（TIO）。在上述情况下，系列ADHR的，所有9例迟发性疾病是女性，它已经提出，在性别青春期后增加类固醇水平可能在迟发性或显性的作用。此外，两名患者在儿童期发病组有青春期后的磷酸损耗病症的自然分辨率。在一些情况下，临床上明显的疾病的发作与生理应力相关如妊娠中的一些成人发病组中的雌性[的12]和类似的病例报告也有报道[13]。

一名患有ADHR的年轻女孩报道称，在补充铁后，低磷血症消退，需要继续补充骨化三醇和磷酸盐[14]。患儿26个月，发育不良，严重佝偻病。她还被发现有缺铁，但没有贫血。她需要服用磷酸盐补充剂和骨化三醇治疗，一天两次，有记录的放射学改善。她在5岁左右停止治疗后复发。恢复骨化三醇和磷酸盐补充对她有反应。在8岁左右，她接受了高剂量的铁补充剂，这导致骨化三醇和磷酸盐的剂量显著降低。9岁左右，她就能完全摆脱骨化三醇和磷酸。

有人提出，低铁储备，怀孕或任何其他压力引起的，可导致疾病的表现或加重以后的生活中。它已经表明，FGF23表达逆患者ADHR，以及在控制与铁储备相关。患者ADHR，当存在增加的FGF-23的表达突变体的完整FGF-23是切割，这会导致疾病的恶化在缺铁的倍性。这不是在控制，其中的情况下，尽管在缺铁的上下文中增加FGF23表达，裂解过程中保持活性防止完整FGF23水平升高[15- - - - - -17]。

ADHR的治疗包括纠正由FGF 23升高引起的异常，包括低1,25(OH)2D和血清磷酸盐，使用骨化三醇和磷酸盐。与更常见的x连锁型遗传性佝偻病相比，ADHR的治疗数据有限。治疗的目的是解决症状，而不仅仅是纠正低磷血症[18]。

我们的患者与其他报道的成人发病病例一样，在童年或青春期没有任何生长发育迟缓、下肢畸形或任何其他牙齿或骨骼异常。她唯一一次出现肌肉疼痛和虚弱的症状是在青春期早期，当时她被诊断为CPTII缺乏症，但基因检测呈阴性。我们当时还没有得到她的生化检查结果。因此，她当时可能有过ADHR的表现，并且可能已经自发地解决了，这是合理的。此外，我们的病人在转诊前或在我们诊所的检查期间没有检查铁质研究，因为当时还不清楚铁质缺乏和补充在ADHR患者管理中的作用。铁缺乏的早期诊断和治疗可能有助于她的治疗。我们的病人并不完全了解她的家族史，但从她的描述来看，ADHR可能跳过了她父亲一方的一代。与XLH相比，ADHR与可变表达率和外显率相关。

这种情况下凸显，即使在成年患者骨骼肌肉疼痛，乏力，低磷血症和肾磷酸盐浪费，并提高FGF-23水平呈现怀疑低磷血症性佝偻病的诊断的重要性。在深入家族史是非常宝贵的，因为它可以防止大量的诊断工作，寻找TIO的原因。

骨化三醇和磷酸盐的治疗可以显著减少疼痛和虚弱的症状，我们的病人显示。然而，治疗相关的不良事件可能发生，需要长期监测。肾病钙质沉积，与高骨化醇剂量引起的间歇性高钙血症和高钙尿有关，和继发性甲状旁腺功能亢进，与磷酸盐治疗的间歇性低钙血症有关，已被描述。这就需要仔细监测血清和尿钙，同时仔细调整骨化三醇和磷酸盐的剂量，以避免此类并发症[19,20.]。如上述讨论所示，用铁置换治疗ADHR对一些患者是有帮助的，可以完全缓解疼痛和生化异常，不再需要使用传统的磷酸盐置换和骨化三醇治疗。目前还不清楚我们的病人是否能够通过补充铁最终摆脱ADHR治疗方案，因为她在我们的诊所失去了随访。

女性患者ADHR或与ADHR需要家族史计划怀孕时，由于突然起燃的可能性或病程恶化密切随访。目前还不清楚预防性铁可以有效地防止怀孕有关的发作起来ADHR的此类患者。

患者ADHR另一个潜在的未来选项Burosumab，它是人类单克隆抗体的目标并结合多余的成纤维细胞生长因子23（FGF-23），并已在临床试验中与成功的X连锁低磷血症性佝偻病测试在儿童和最近批准美国FDA在2018年达到这个目的。与X连锁低磷血症儿童2期试验Burosumab的表明，它提高了肾小管重吸收磷酸盐，血清磷水平，线性增长，和身体功能，并减少了痛苦和佝偻病的严重性。[21]。但是，目前，Burosumab只被批准用于儿童XLH。进一步的研究需要，以确定它是否能有效地ADHR。

总之，我们的病例描述了一个成人发病的ADHR患者，但没有任何骨骼畸形，并强调了在检查表现为肌肉骨骼疼痛、虚弱和低磷血症的患者时考虑这个诊断的重要性。

泄露

摘要这种情况下，报告中提出的在第98 2016年3月，马萨诸塞州波士顿的内分泌学会年会的海报。

的利益冲突

作者宣称，他们没有利益冲突。

参考文献

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