文摘

背景。Geleophysic发育不全是一种罕见的多系统疾病,主要影响骨骼,关节,心,和皮肤。这个条件是遗传导致一种常染色体显性遗传模式FBN1由于突变或常染色体隐性模式ADAMTSL2突变。两个无关的家庭的影响患者的父母送给他们的内分泌学家严重的身材矮小,生长激素治疗的耐药。常规内分泌测试并没有揭示潜在的病因。外显子组测序在每个家庭。我们两个病人,窝藏新创杂合的FBN1突变p。Tyr1696Asp和p。Cys1748Ser,常见的临床症状,如严重的身材矮小,面部特征的特点,短手和脚,关节运动的限制。然而,一个病人有严重心脏介入而其他病人气管狭窄需要气管造口位置。结论。严重侏儒症患者,骨骼异常,和其他特定综合征的特征(如气管狭窄和心脏valvulopathy)应该进行基因检测排除acromelic发育不良综合症。

1。介绍

Geleophysic发育不良(GD) (MIM # 231050、617809和614185),acromicric发育不良(广告)(MIM # 102370),和Weill-Marchesani综合症(WMS) (MIM # 614819, 608328, 613195, 277600)与重叠的罕见疾病特征包括身材矮小,短手和脚,进步共同限制和挛缩,皮肤增厚,独特的面部特征,和骨骼形态学异常1- - - - - -7]。广告通常有一个不太严重的结果由于缺乏进步的心脏瓣膜增厚,而WMS病人中的一个独特的特性是一个异常的眼睛的镜头(1]。

GD特点是身材矮小,突出异常的手和脚,骨骼和关节,和进步的心脏,呼吸道和肺部病理学,面部外观(描述为特征gelios=快乐,弗西斯=自然)(1- - - - - -4]。已知的三个基因与geleophysic发育不良有关ADAMTSL2(geleophysic发育不良1),FBN1(geleophysic发育不良2),最近发现潜在转化生长因子β(TGFβ)结合蛋白质3 (LTBP3)[5- - - - - -7]。FBN1编码fibrillin-1和ADAMTSL2(disintegrin和金属蛋白酶与血小板反应蛋白repeats-like 2)编码未知函数的糖蛋白。所有FBN1致病性变异识别在GD迄今都聚集在同一地区编码TGFβ结合蛋白质像域5 (TB5)域FBN1(3,6]。

突变FBN1也与大范围的疾病,包括马凡综合征,Weill-Marchesani综合症,僵硬的皮肤综合症,质量综合症,马凡综合征脂肪代谢障碍(8- - - - - -10]。这个基因变化的机制有助于身高和身材矮小还不清楚(3]。

GD的传播变量和对应于一个常染色体隐性模式的情况下ADAMTSL2基因突变和一个常染色体显性遗传模型的情况下FBN1和LTBP3突变(1,7]。GD的真正流行的世界是未知的;然而大约55影响个人已报告2009年(1给流行< 1/1 000 000年。GD的症状可以在人与人之间差别很大,因此这种罕见的疾病的诊断很复杂。许多患者可能仍然联合国或误诊。

在目前的研究中,我们报告两个病人从无关的高度可变的家庭GD但他们的共同特征是严重的临床表现与阻力身材矮小,生长激素(GH)治疗。然而,外显子组测序确定的存在新创杂合的FBN1变体在这两个病人。本研究机构审查委员会批准的辛辛那提儿童医院医学中心(协议# 2014 - 5919)。书面知情同意了从病人的父母。

2。案例展示

患者1 (P1)是一个乌克兰女孩出生的第二个孩子nonconsanguineous白人父母怀孕后一个平淡和自发的期限交付。她出生在39周胎龄与正常出生体重(3100克,- - - - - -百分位)和出生长度(50сm,- - - - - -百分位)。进步产后1年以来增长延迟发达时代。家族地位也在正常范围内,产妇的高度154厘米(-1.3 SD),父亲的身高175厘米(+ 0.04 SD),和一个哥哥的最后高度169厘米(-0.8 SD)(图1(一))。病人第一次检查的内分泌学家年龄为2.5岁。她的身高是72厘米(-4.5 SD)和重量是7.9公斤(< 5^th百分位)。物理检查发现额外的变形特性和其他物理异常包括广泛的鼻桥,鼻,伸长的眼睛睫毛,挛缩的手肘关节和手腕,和小的手和手指(图1 (b))。常规正常血液学生化分析表明,化学,和甲状腺激素的功能。igf - 1是51.7 ng / ml(10至50百分位)。

进一步的调查是在6岁和显示25 ng / ml的正常clonidine-stimulated GH峰值。基线igf - 1是74.4 ng / ml(10至50百分位)。igf - 1代测试显示没有GH刺激(GH三天后政府剂量0.03毫克/公斤/天igf - 1保持在低位在55.2 ng / ml)。核型是一个正常的女性(46 XX)。她的骨龄在她6岁的日历是2年(Greulich和派尔评估的方法),锥形松果体和马德隆能畸形指出(数字1 (b)和1 (c))。下肢骨骼x射线显示股头的横向定位和膝关节内翻畸形(图1 (d))。脑部核磁共振成像显示垂体发育不良和蝶鞍。她规定的经验治疗重组GH (rGH)剂量0.03毫克/公斤/天是无效的。在一段时间内的4个月,孩子只增长了0.8厘米。此后,rGH中止治疗。进一步观察显示进步的生长迟缓(数字1 (e)和1 (f))。在8岁的时候,她的身高是80.5厘米(8 SD)和重量是11公斤(< 5^th百分位)。在7岁的时候,超声心动图显示最少的主动脉,二尖瓣,肺动脉瓣狭窄。然而,两年后,重复超声心动图显示心脏疾病恶化进展的轻度主动脉瓣,二尖瓣、肺动脉瓣狭窄和新发现的肺动脉高压和左心室肥大。患者还患有腕管综合症是证实使用肌电图。

全面的基因检测是在8岁时完成的。染色体微阵列(Illumina公司cytosnp - 850 v1.1)执行,排除任何致病拷贝数变异。随后,全外显子组测序在辛辛那提儿童医院的病人和她的父母使用先前描述的方法(11]。无论是父母的影响,隐性和新创显性遗传模型。病人被发现有一个新创杂合的突变FBN1基因p。Tyr1696Asp(图1 (g))。这种变体此前还没有报道UMD-FBN1突变数据库(www.umd.be FBN1 /),不存在在一个大型健康控制数据库(gnomad.broadinstitute.org),但它预计被UMD-predictor破坏性,CADD和MutationTaster212- - - - - -14]。

基因检测后,审判与高剂量rGH治疗剂量0.06毫克/公斤/天开始由于极其严重的侏儒症导致增量增长每6个月的治疗(图1.5厘米1 (e))和随后的igf - 1水平的提高(318.8 ng / ml, 50至90)3个月的治疗后,151 ng / ml(10至50百分位)后6个月的治疗。

病人2 (P2)是一个乌克兰男孩出生的第一个孩子nonconsanguineous白人父母通过自发的交付。他出生在40周胎龄和出生体重4050克(- - - - - -百分位)和出生的长度55сm (> 9百分位)。家庭地位相当高,产妇的高度180厘米(+ 2.9 SD)和父亲的身高195厘米(+ 3 SD)(图2(一个))。进步产后生长迟缓发展开始于1岁。2岁之前,孩子常见的呼吸道感染。2岁的气管造口术被由于急性水肿的喉咙,窒息、肺炎。在乌克兰,所有与扩张进一步尝试移除气管造口术和病理组织的切除,但均没有成功。

病人有许多变形特性和其他身体异常包括缩进鼻桥,伸长眼睛的睫毛,著名的上颌,周边水肿,厚嘴唇,锥形的手指,指间关节僵硬,手和手指。在2岁,全面筛查代谢紊乱完成包括mannosidosis fucosidosis,异染性脑白质营养不良,Sandhoff疾病,溶酶体储存疾病,GM1 gangliosidosis, Krabbe疾病,和黏多糖病(类型1 - 3和6)。然而,所有代谢测试是在正常范围内。之后,这个孩子被称为两个欧洲诊所在德国和丹麦,目的是去除气管造口术,但在这两种情况下视频喉镜检查显示大adenoid-like组织在鼻咽和口咽可能导致持久的阻塞。因此,它是建议气管造口术永久保持。由于涉嫌黏多糖病或粘脂沉积症,有针对性的下一代测序的99个基因进行了小组;但是没有发现变异。

病人第一次检查的内分泌学家4岁(图2 (b))。血液样本显示正常的血液学、化学和甲状腺激素的功能。igf - 1是41.8 ng / ml(< 5百分位);然而clonidine-stimulated GH峰值是正常的(12.8 ng / ml)。igf - 1代测试显示一个好的回应刺激(GH三天后政府剂量为0.03毫克/公斤/天igf - 1是205.5 ng / ml)。然而,与rGH治疗剂量为0.03毫克/公斤/天5个月没有导致追赶生长(0厘米每5个月的治疗)(图2 (c))。他有一个正常的男性核型(46 XY)。他的骨龄2年(Greulich和派尔的评估方法)与明显的锥形松果体(图2 (d))。超声心动图是正常的。

类似于第一个病人,全面的基因检测是在6岁时完成的。染色体微阵列-但全外显子组测序鉴定新创杂合的突变FBN1p。Cys1748Ser(图2 (e))。类似于第一个病人中发现的变异,这种突变并不是先前所描述的UMD-FBN1数据库并没有出现在gnomAD健康控制数据库,但它预计UMD-predictor致病性,CADD和MutationTaster212- - - - - -14]。

基因检测后,审判与高剂量rGH治疗剂量为0.06毫克/公斤/天开始,没有显示出改善增长(0厘米每3个月的治疗,图2 (c))。

用消炎药治疗气道问题开始包括阿奇霉素和吸入或喷雾mometasone。

3所示。讨论

乌克兰小儿生长激素注册成立于2012年,包括孩子被诊断为身材矮小被乌克兰地区儿科内分泌学家。病例数在2016年与乌克兰的垂体机能减退是962(一个流行的儿童人口的7914 2016),还有一个额外的315例特纳综合征(1:24171)。注册表还包括额外综合征侏儒症患者没有接受GH治疗。然而由于缺乏基因诊断在乌克兰,GD先前从未被描述。

GD的诊断可根据临床研究包括比例身材矮小,很短的手和脚,进步联合限制和挛缩,独特的面部特征(圆,全脸;小鼻子前倾的鼻孔;广泛的鼻桥;上唇薄平板人中),增厚的皮肤,和进步的心脏瓣膜病1- - - - - -4]。附加功能包括复发性呼吸道和中耳感染,气管狭窄,肝肿大1,6]。

在这个报告中,我们描述了两个分子缺陷患者FBN1导致严重的身材矮小,是对GH治疗。两个病人仍未确诊的多年,直到外显子组测序证实的病因临床表现。两个孩子面部先天性畸形(广泛的鼻桥,鼻,伸长的眼睛睫毛,小的手和手指,进步共同限制,和挛缩)。不过一个病人(P1)进步的心脏病理发现7岁,第二个病人有严重呼吸系统的病理与气管狭窄需要气管造口放置在2岁。在GD患者,也迅速发展的心脏病理描述(15,16)导致及时和适当的心脏卫生监督的必要性包括使用阀替换时表示。严重呼吸道问题描述为一个早死的主要原因在GD患者6,7),往往需要气管造口位置。

影像学通常包括延迟骨龄,广泛的近端趾骨,锥形松果体,卵形的椎体,短管状骨的手和脚,和小资本股骺1,4,17]。骨骼调查在我们的病人显示锥形松果体和管状骨的缩短。一个病人(P1)发育不良的臀部和马德隆能畸形与腕管综合症需要腕管释放。无论是病人肝肿大是经腹部超声。

基因测试证实了两新发现的突变FBN1(p。Tyr1696Asp和p.Cys1748Ser)位于TB5域。其他的突变FBN1域与马凡氏综合症和世界媒体峰会。桑格测序证实的存在新创变异的病人。父母的变体缺席。尽管这两个突变是新的报道,一些突变被描述在同一个氨基酸:p。Tyr1696Cys (X2) [6],p。Cys1748Phe [18],p。Cys1748Arg [19]。在比较患者的表型相似的变异,值得注意的是,患者p。Tyr1696Cys还需要气管造口位置在3岁。病人另外有二尖瓣狭窄和闭锁不全和死在9岁(6]。患者p。Cys1748Phe和p。Cys1748Arg与晶状体异位和WMS表型Cys1748Arg突变的情况下急性胸主动脉夹层38岁(18,19]。

没有足够的数据关于GH治疗患者的各种骨骼发育不良(20.特别是在那些acromelic发育不良综合症。然而,有各种各样的报道相互矛盾的结果(21,22)可能是由于潜在的遗传异质性和不同的治疗方案。重组igf - 1的试验疗法(mecasermin)在一个病人也是前所述[4]。GD病人的特点是严重的身材矮小(> 3 SD) (6),需要长期随访研究GH的适当的治疗方案,以提高他们的最终高度。

考虑侏儒症的严重程度在我们的患者(> 6和8 SD)抵抗rGH治疗和严重multiorgan参与(心脏病理和气管造口位置)的迅速发展,有必要进一步研究的替代治疗方法。每年多学科考试建议提供一个综合评价所涉及的所有器官系统为了评估GD的已知的并发症。

缩写

广告:	Acromicric发育不良
GD:	Geleophysic发育不良
“大酒店”:	生长激素
rGH:	重组GH
世界媒体峰会:	Weill-Marchesani综合症。

伦理批准

所有程序中执行的研究涉及患者按照道德标准的机构在1964年临床实践和赫尔辛基宣言,修改。

同意

病人的父母或法定监护人签署知情同意的形式,他们同意治疗和所需的所有诊断程序。

信息披露

易普森导致了出版费用。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

Evgenia世界人口研究的构思和设计,负责数据采集、制备的手稿,找到相关的引用和手稿的最终批准。Nataliya Zelinska设计分析;导致讨论;综述,写和编辑的手稿。安德鲁的画匠执行和解释基因检测;概念和设计研究;和批判性回顾和修订后的手稿。安德鲁的画匠担保人和批准最终的手稿提交。

确认

作者感谢教授Henrik Thybo Christesen和基督教Godbale,汉斯·克里斯蒂安·安徒生儿童医院,欧登塞大学医院,丹麦欧登塞。Henrik Thybo Christesen帮助承认P2和调查。基督教Godbale视频喉镜检查执行。特别感谢将迈克拉特教授,辛辛那提儿童医院医学中心,帮助P2的进一步临床管理。Shcherbak Yuliya,医学博士,Ph.D., (National Hospital “OHMATDYT”, Kyiv, Ukraine) helped with the local genetic investigation.