杂合的NPR2两个家庭成员的突变与身材矮小和骨骼发育不良

文摘

软骨内成骨生长板的水平,在纵向生长必不可少的过程,是由荷尔蒙和地方因素,包括c型利钠肽及其受体,利钠肽受体b Biallelic丧失突变NPR2基因编码这种受体,引起acromesomelic发育不良,Maroteaux类型(AMDM),骨骼发育异常,表现为严重的身材矮小和四肢的不成比例的缩短。杂合的NPR2突变在病人先前已报告分类与特发性身材矮小(ISS)。我们报告的一个7岁的女孩和她的母亲身材矮小,两人被确定具有相同NPR2突变,证明临床和放射学特征符合骨骼发育不良。我们也报告病人的应对重组人类生长激素(rhGH)在两年的时间里。我们鼓励临床医师评估儿童ISS考虑基因检测,特别是当的表示与特征暗示骨骼发育不良。

1。介绍

特发性身材矮小(ISS)经典被定义为一个高度超过2标准偏差(SDS)得分低于平均身高年龄和性别没有系统的证据,内分泌、营养、或染色体异常(1]。随着更复杂的染色体检测技术,包括全外显子组测序(韦斯),额外的空间站被确定病因,尤其是在aggrecan突变(能),NPR2基因(2,3]。

的NPR2基因位于染色体9 p21-p12和编码利钠肽受体B (NPR-B) [4]。NPR-B是c型利钠肽(CNP)的受体(4]。在生长板软骨细胞,结合CNP NPR-B刺激软骨细胞分化和肥大,和矩阵合成的增加5]。这种交互中扮演一个重要的角色在软骨内成骨生长板的水平,纵骨生长的一个重要组成部分(6]。

在人类中,biallelicNPR2突变导致acromesomelic发育不良,Maroteaux类型(AMDM) (7]。AMDM特点是严重的身材矮小(< 5 SD高度),不成比例的缩短四肢主要影响中间和上、下肢远端部分,前臂的鞠躬,缩短和扩大的掌骨和趾骨8]。家庭成员的一个病人被诊断为AMDM并指出缩写一般人群中被确认为杂合的运营商NPR2突变(9]。后来的研究发现了杂合的NPR2身材矮小的突变的原因无关的患者先前分类ISS (5,6,10,11]。尽管额外的杂合的患者NPR2突变被发现,这些患者的表型鉴定是不完整的。

我们提出一个7岁女孩的评价为身材矮小显示骨骼发育不良的临床和放射学特征暗示。类似的特性也发现她的母亲。基因测试显示NPR2杂合性。我们也报告病人的应对重组人类生长激素(rhGH)。

2。案例展示

病人在7岁身材矮小的评价。回顾她的成长图表演示之前稳定的线性增长低于1.2年龄和性别(图1)。她出生足月出生体重和长度适合孕龄。检查发现一个stocky-appearing女孩身高为117.5厘米(-2.5高度SDS)。她的臂展测量118.4厘米,身高臂展比正常的1.01。她坐高66厘米坐站的高度比为0.56。她的上、下段以59.7和57.8厘米,分别给她一个正常的上,下段比率为1.03。双边5手指指过短指弯曲,双边短广泛的拇指和第一个脚趾,温和mesomelia上肢的指出。她没有马德隆能畸形的临床证据。辐射成像显示缩短掌骨骨龄的左手x射线(图2)。她没有放射马德隆能畸形的证据。轻度mesomelia指出临床成像上并不受欢迎。她的骨龄是7年10个月。母亲是短为她自己的家庭,身高146厘米(-2.7高度SDS)相比,自己midparental目标高度163厘米(SDS高度0.1)。她的考试还演示了短,广泛的拇指(图3)和第一脚趾双边和轻度mesomelia上肢。亦发现了11肋对病人和她的母亲。没有别的母亲进行测量。评估患者的2个弟弟妹妹,和父亲(183厘米)并没有透露身材矮小或任何不正常的骨骼特征。

内分泌检查显示正常GH标记与胰岛素样生长因子- 1 (igf - 1)的186 ng / mL(55 - 218)和胰岛素样生长因子结合蛋白质3 (IGFBP-3) 3.47 mg / L (2.02 - -5.52) (Esoterix内分泌学,逛街时山,CA)。基因测试显示正常的46,XX染色体组型,和消极的减震器突变分析(DHPLC Esoterix内分泌学,逛街时,CA)。全外显子组测序(韦斯)上执行病人和父母在GeneDx(马里兰州)显示p的杂合性。R921X变体(c。2761C>T (p.Arg921Ter)] in exon 19 ofNPR2基因在病人和母亲。父亲的测试是负面的。这种R921X变异已被确定在1王其他患者et al。12与AMDM]。

病人开始重组人类生长激素(rhGH)治疗岁7.75年增加她的年率化增长速度从4.4厘米/年pre-rhGH 9.3厘米/年复一年1 (SDS增加高度从-2.5到-1.1),然后第二年年底10.5厘米/年(0)的高度SDS(图1)。rhGH开始剂量为0.3毫克/公斤/周,最多提高到0.34毫克/公斤/周这段时间。

3所示。讨论

杂合的的第一份报告NPR2身材矮小患者中发现突变是由奥尔尼等人在2005年(9)调查的39个病人家属AMDM意味着高度SDS的杂合子NPR2航空公司是1.4 SD低于noncarrier家庭成员。随后NPR2杂合性已被确认的病人评估空间站在王的研究等。4]在192年4%的ISS病人无关,天野之弥et al。6]在101年2%的ISS病人,Vasques et al。10在47个空间站患者的6%。

描述了非特异性的骨骼异常患者的临床表型NPR2杂合性。然而,这些异常的频率和详细描述的这些实际的功能并没有被很好地记录下来了。我们检查患者所有发表报告的空间站NPR2杂合性确定共有6篇文章描述的骨骼畸形2例,第一掌骨缩短患者骨骼的一项调查(10),第二个专性的杂合子与AMDM一个10岁男孩的父亲,这个父亲据报道“小手”尽管正常成人高度(12]。由于骨骼发育异常的特征的存在Leri-Weill dyschondrosteosis (LWD),这是典型的特点是不成比例的身材矮小,mesomelia,马德隆能畸形(13),Hisado-Oliva et al。11]调查是否NPR2突变可能与疑似LWD占病例的比例减震器测试是负面的。LWD通常是由突变引起短同源框(减震器)基因在大约70%的情况下14]。在这项研究中(11),NPR2杂合性证明173年7疑似LWD患者和2额外的95患者空间站。虽然没有一个7NPR2杂合性的经典马德隆能畸形,骨骼特性报道包括mesomelic肢体缩短、锥形状的松果体,肘外翻,短的第五趾骨和短4掌骨,和/或指过短。2国际空间站的病人,一个空间站病人前臂外翻虽然表型特性没有记录在另一11]。

变量响应rhGH治疗患者报告了8NPR2杂合性,高度的变化SDS从- 0.3 + 1.8 (15]。此变化可能是由于起始年龄的差异,剂量和/或操纵内源性性激素延长持续时间的增长(15]。我们的病人证明了一个很好的应对rhGH治疗类似于最近的一份报告Vasques et al。15]。

4所示。结论

我们描述一个病人和她的母亲的身材矮小的临床和放射学评估显示某些骨骼发育异常的特征,基因测试确认NPR2杂合性。这份报告不仅增加的表型特征NPR2杂合的,但它也扩展了鉴别诊断的历史上称为特发性身材矮小的形式。我们鼓励临床医生考虑基因检测作为评估的一部分,与国际空间站的孩子,如果有临床症状表现,特别是如果有特征暗示了骨骼发育不良。在这些情况下,我们认为,基因工作是很重要的,因为它可以缩短时间来诊断,降低财务成本的不必要的额外的测试,允许更合适病人的遗传咨询和家庭,并可能提供必要的信息对未来课程包括应对任何治疗。

虽然只有1例,我们也能够报告我们的病人rhGH治疗的反应。更大规模的研究显然是必要建立rhGH疗法的疗效在患者最终身高NPR2杂合性。

同意

同意出版了从病人的母亲。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

玛丽安雅各Surabhi梅农起草最初手稿进一步修订,批准了手稿,和参与直接护理病人的报道。克里斯蒂娜Botti审查、修订和批准入学的最后的手稿。伊恩•马歇尔概念化了,修订和批准入学的最后的手稿。

引用

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