由于致病变种Hypogonadotropic性腺机能减退和Kleefstra综合症EHMT1基因:一个Underrecognized协会

文摘

Kleefstra综合症是一种遗传疾病,其特征是智力障碍、儿童张力减退,面部先天性畸形。生殖器异常如micropenis、隐睾、尿道下裂已报告在30 - 40%的男性患有这种疾病。然而,内分泌系统的调查是有限的。我们描述一个案件的青少年男性Kleefstra综合症由于致病变种EHMT1基因的检查孤立micropenis暗示部分hypogonadotropic性腺机能减退。可能生殖器异常与Kleefstra综合症有关的内分泌机制进行了探讨。

1。介绍

Kleefstra综合症的特征是智力障碍儿童张力减退和独特的面部先天性畸形有关。在染色体杂合的microdeletion 9 q34.3重叠常染色质组蛋白甲基转移酶1 (EHMT1)基因占超过75%的情况下,和其余的杂合的基因内致病变种EHMT1基因(1,2]。流行的数据是有限的,但据估计每200000人诊断为智力残疾(13]。典型表型高度相关的综合症包括心脏缺陷,癫痫,肥胖,眼睛异常,行为问题,生殖器畸形。外显率可能是100%,变量表达能力。

生殖器异常包括micropenis、隐睾、尿道下裂已报告在30 - 40%的男性Kleefstra综合症患者(4]。生殖器异常在这些患者的机制尚未建立,没有这些患者的内分泌系统调查的报告。

我们描述一个案件的青少年男性患有Kleefstra综合症由于新创致病变种c。2712 + 1 g >EHMT1基因和孤立micropenis。男孩的临床表现、检查、管理,他的生殖器异常和可能的内分泌机制进行了讨论。

2。案例展示

Kleefstra综合症的病人是一个11岁的男孩谁首先评估内分泌诊所8岁的肥胖排除氏综合症。病人是nonconsanguineous危地马拉的男孩的父母和出生在41周的妊娠顺产23岁,母亲孕妇2,帕拉1。怀孕不是由任何暴露于病毒感染或复杂的药物。他的兄弟姐妹和父母双方都健康没有家族史的流产,死产,先天性异常,或学习困难。他据说直到19天的生活,当他面对喷射性呕吐,被诊断出患有幽门狭窄。手术很简单;然而,他反复手术部位感染,需要多个再次入院。

父母称,在此期间,他能够走在3岁的时候,他的第一个有意义的词(“爸爸”)在16个月。他参加了特殊教育类和收到的演讲,职业,和物理治疗来解决他的发育迟缓。他反复急性中耳炎管理与双边鼓膜切开术。Audiologic评价还显示传导性听力损失。

第一次他被内分泌学评估岁8年零8个月。他是由他的儿科医生评估肥胖和食欲过盛的担忧可能二氏综合症。他的身高是134.1厘米(64),重量63.5公斤(> 99),体重指数35.31 kg / m2。考试是非凡的面部先天性畸形(双眉,低的耳朵,midfacial后移,和温和的凸颌)(见图1显示一个micropenis)和生殖器考试。他与3 cc睾丸双边,青春期前的拉伸阴茎长度测量3厘米(-2.5 SD年龄是2.8厘米;意思是6.3厘米),没有尿道下裂。实验室检测显示LH < 0.005 /毫升(正常0.02 - -0.3)、FSH 0.184个人/毫升(正常0.26 - 3)和睾酮9毫微克/分升(2.5正常-10)(表1)。脑部核磁共振是正常的。

由于低促性腺激素与孤立micropenis有关,治疗是指通过肌内注射睾丸激素cypionate 50毫克的每月一次3个月岁9年零9个月。他有正常反应注射睾丸素改善拉伸阴茎长度5.5厘米(普通6.3±1.0厘米)后4剂量。没有注意到注射睾丸素不良反应如痤疮、液体潴留,减少睾丸大小,或情绪波动。

10年9个月,促性腺激素刺激试验显示LH-predominant响应峰值LH的11个人/毫升和FSH峰值4.3个人/毫升的24小时。睾酮从48毫微克/分升(正常< 7 - 130毫微克/分升)在基线在48小时内(表132毫微克/分升2)。人类绒毛膜促性腺刺激测试完成1月后睾丸间质细胞功能评估。表3表明有足够的睾丸激素生物合成(睾酮300毫微克/分升的最后剂量hCG)后24小时,没有证据表明5股alpha还原酶缺乏症(双氢睾酮T: 21.4;正常T: DHT < 35)促性刺激后测试。

遗传学转诊最初是在1岁由于全球发展迟缓,历史变形的面部特征,肥厚性幽门狭窄的历史。没有历史的张力减退,喂养困难,或癫痫发作。核型显示正常男性(46,XY)。脆性X测试是正常的。DNA寡核苷酸微阵列研究揭示可能复制1 p22.3良性母体遗传来的563 kb。在男性Rett综合症,虽然罕见,是排除了4岁的排序和删除/复制的MECP2基因分析。在9岁的时候,甲基化研究二氏临界区是负面的。全外显子组测序(韦斯)显示一个杂合的新创致病变种c。2712 + 1 g >EHMT1基因,导致Kleefstra综合征的诊断。线粒体DNA测序的韦斯与正常的结果。发育迟缓,变形相,生殖器异常、肥胖、听力损失和反复感染与诊断(见表一致4)。筛查对其他相关表型的演讲了。超声心动图和肾超声是负的。

后续考试在11岁显示Tanner阶段3阴毛,睾丸体积的6 cc双边,拉伸阴茎长度6厘米(正常6.4±1.1厘米)。父母否认任何新的行为变化,睡眠障碍,或癫痫发作。他继续跟进发育期的内分泌临床监测的发展和增长速度。

3所示。讨论

我们报告的情况下,一个11岁的男性Kleefstra综合症,孤立的micropenis,可能hypogonadotropic性腺机能减退。我们建议部分hypogonadotropic性腺机能减退的底层机制micropenis与遗传综合征。这个病例报告提供了一个广泛的内分泌学检查,进一步阐明这种机制。

部分hypogonadotropic性腺机能减退会导致不完整的两个男孩和女孩的青春期发育。男性患者局部hypogonadotropic性腺机能减退可以用micropenis礼物,隐睾,青春期的发展停滞不前,或性腺机能减退与正常睾丸体积(肥沃的太监综合症)5]。女性患者可以出现乳房发育不完整和原发性闭经(6]。

我们的病人显示最初的实验室检测不到LH和FSH水平暗示hypogonadotropic性腺机能减退。睾酮替代疗法后,正常hypothalamic-pituitary-gonadal轴在促性腺激素和促性刺激反应测试。这可以解释为部分hypogonadotropic性腺机能减退。正常化促性腺激素水平治疗后一直在报道与特发性hypogonadotropic 10%的男性性腺机能减退的回顾性研究评估需要终身激素治疗(7]。也有报道称,自发逆转特发性hypogonadotropic性腺机能减退与肥沃的太监变体(5]。这反映了生殖神经内分泌系统的可塑性。它同时也突显出进行内分泌的重要性评价患者的潜在治疗生殖器异常包括那些与遗传综合征如Kleefstra综合症有关。

Kleefstra综合症是一个最近发现引起智力障碍的儿童张力减退和独特的面部先天性畸形有关。超过75%的病例在文献中已经发现在染色体9 q34.3 subtelomeric删除,其余病例是由于EHMT1基因的杂合的致病性变异(4]。相似的表型演示如心脏缺陷,肥胖,癫痫已经报道了这两个基因型。

分子检测证实的新创杂合的致病性变异EHMT1Kleefstra综合症的基因诊断。破坏规范剪接提供和变体可能导致截短蛋白(8]。EHMT1表示在多个组织包括大脑、眼睛、男性胚胎生殖细胞,附睾,卵巢,心脏和主动脉9]。在大脑中,它表示在下丘脑和脑垂体显示它在促性腺激素分泌可能会扮演一个角色。

只有男性患者出现生殖器异常如micropenis、隐睾、尿道下裂,但这些已报告在两个基因型(与微小缺失62.5%,33%EHMT1基因突变)。系列案件Kleefstra综合症(1,4,10]不报告的内分泌评价这些患者出现生殖器异常相关限制可用池的知识来确定它的底层机制。Micropenis病因可分为原发性性腺机能减退,睾酮分泌不足(hypogonadotropic性腺机能减退),睾丸激素激活缺陷,发展,或特发性(11]。9号染色体q34.3重叠鼻胚胎LH-releasing荷尔蒙因素(NELF)基因与一些患者常染色体显性特发性hypogonadotropic性腺机能减退(12]。它可以推测该基因功能的缺失构成hypogonadotropic性腺机能减退在9 q34.3 deletion-related Kleefstra综合症。然而,在患者EHMT1基因致病变种,如我们的病人的机制仍不清楚。

评估血清促性腺激素、垂体激素,睾酮及其衍生物是一种实用的起点确定hypothalamic-pituitary-gonadal轴的水平是影响13]。理想情况下,促性腺激素刺激试验之前应该做的睾丸激素疗法。然而,LH和FSH发病年龄非常低,这使得部分hypogonadotropic性腺机能减退强劲微分在这个病人micropenis Kleefstra综合症的设置。

部分hypogonadotropic性腺机能减退可能是孤立的一个潜在原因micropenis Kleefstra综合症患者。这种情况下是一个提醒,生殖器异常与Kleefstra综合症的基因内变异EHMT1基因保证调查潜在的神经内分泌失衡,可能会导致生殖器异常,影响青春期的进展,尤其是在青春期。持续监测患者青春期的发展应该在micropenis激素替代疗法。仍有部分患者青春期的发展停滞的可能性hypogonadotropic性腺机能减退。发现连续睾丸生长和增加血清睾酮缺乏的治疗是强大的指标正常hypothalamic-pituitary-gonadal轴(7]。维护正常的激素状态患者局部hypogonadotropic性腺机能减退预计将有积极的影响发展的其他方面(如高度成就的遗传潜力,肌肉,骨骼矿化,新陈代谢,心情,和认知功能)(14]。的机制还需要进一步的研究来阐明协会hypogonadotropic性腺机能减退的致病性变异EHMT1基因。

的利益冲突

作者都没有潜力,感知,或实际利益冲突的披露。

作者的贡献

安娜帕特里夏·Torga医学博士,wrote the first draft of the manuscript and edited it. Juanita Hodax, M.D., performed data collection, edited the manuscript, and was involved with direct care of patient. Mari Mori, M.D., and Jennifer Schwab, M.S., CGC, edited the manuscript, with direct patient care. Jose Bernardo Quintos, M.D., conceptualized, edited, and revised the manuscript, with direct care of patient.

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