与身材矮小身材矮小Homeobox-Containing Haploinsufficiency七兄弟姐妹

文摘

缺乏的身材矮小homeobox-containing(减震器)基因是一种常见的儿童身材矮小的原因(2 - 15%)。在这里,我们报告7兄弟姐妹与减震器缺陷由于减震器基因点突变。指示病例是一个3岁的男性身材矮小的评价。他过去病史和出生稀松平常的历史。家族史是多个身材矮小的人。体检显示身材矮小,身高标准差得分(SDS)−2.98,以及臂展3厘米不到他的身高。他的实验室检查是noncontributory身材矮小的常见病因。由于巨大的家族身材矮小和缩短臂展,减震器进行基因分析和显示病人是一种新型减震器的杂合的基因突变在c.582核苷酸位置。这种突变预测导致减震器蛋白质的终止密码子194年,有效地导致haploinsufficiency。其他九个兄弟姐妹的后来被发现也同样的突变杂合的。 Growth hormone was initiated in all seven siblings upon diagnosis and they have demonstrated improved height SDS.

1。背景

缺乏的身材矮小homeobox-containing(减震器)基因是一种常见的儿童身材矮小的原因(1]。早期的研究表明一个基因或一组基因与身材矮小pseudoautosomal地区(PAR)的X和Y染色体(2]。1997年,饶等人孤立的减震器基因pseudoautosomal地区在区域1 (PAR1)中删除多个个人身材矮小,但不删除亲属与正常身材(3),在同一时间,埃里森等人孤立的基因PAR地区是一个身材矮小的候选基因特纳综合征(4];最终都将被认定为减震器的基因。最终,他们发现之间存在剂量依赖性关系一个人的身高和主动语态减震器基因的副本的数量。因此,减震器haploinsufficiency与身材矮小(看到特纳综合症),和额外的减震器基因(如与性染色体多倍体Klinefelter综合症等三重X综合征,和XYY综合症)与高地位(5]。减震器不足也是身材矮小的主要原因在大多数患者Leri-Weill dyschondrosteosis。损失的减震器osteodysplasia等位基因导致一个极端表型,也称兰格综合症(1]。儿童特发性身材矮小,减震器突变的患病率估计在2 - 15% (1]。

最常见的突变包括不同大小的减震器基因删除包含减震器基因本身或监管增强地区(1]。这些缺失占约三分之二的突变,虽然点突变是不太常见,占大约三分之一的突变(6]。在这里,我们提出一个家庭与身材矮小,其中7 10个兄弟姐妹是杂合的减震器基因的点突变。

2。案例展示

2.1。案例1

这个拉丁裔男性的第三个最大的孩子是一个家庭来自墨西哥。他3年零2个月岁身材矮小(表的评价1)。

他在足月出生,一个简单的怀孕和分娩后,他的出生体重是第十百分位附近。最初作为一个婴儿,他的身高在第十百分位,然后在22个月低于5百分位,远远低于第三百分位,33个月的生活。他保持他的体重在第十百分位的前3年的生活。家族史是著名的孕产妇身高143厘米(<第三百分位)和父亲的身高156厘米(<第三百分位),导致mid-parental目标156厘米的高度。他也有五个兄弟姐妹报道正常身材的身材矮小和两个兄弟。

在物理考试中,他的身高是85.4厘米(低于第三百分位,高度SDS−2.98),重量11.8公斤(体重SDS−2.06)。他的臂展是82.3厘米。他没有变形特性。他的睾丸是双边后代,他有一个正常的阴茎。

初步检查为身材矮小的常见病因做显示正常IGF-I IGFBP-3,电解质,肝功能测试,完整的血细胞计数,甲状腺的研究中,沉降速度和验尿。他的骨龄是相等的实足年龄。没有马德隆能畸形在临床或图象上指出。

因为他的严重的身材矮小,家族史、短臂展,减震器基因分析,揭示了p。C194X序列变异在核苷酸位置c。582in the SHOX gene, changing a nucleotide from C to A (c.582C>A) in codon 194. This creates a termination codon, which is predicted to cause truncation of the SHOX protein at codon 194. He was heterozygous for this nonsense mutation. The patient was started on growth hormone (GH) at 39 μ克/公斤/天,与合成增加增长速度(图1)。身高9治疗后SDS改善−1.06(表1)。

2.2。例2 - 7日

案例1随后提出了评价六个兄弟姐妹的身材矮小。演示的情况下为了列出诊所,发生,因为他们证明了降低增长速度。他们的临床研究报告总结表1。

所有的兄弟姐妹都说有高度SDS不到−2.0演讲的时候。所有的兄弟姐妹是畸形的。例2和3是唯一的兄弟姐妹有任何额外的异常表型经过放射检查确诊:例2中的尺骨的缩短,短的第四和第五掌骨,马德隆能径向松果体的畸形情况3。骨骼年龄是正常或略推迟,和其他病因引起的身材矮小是负面的个人,与例1。由于确认家族史对减震器突变,减震器基因在所有个人分析,和所有6相同的兄弟姐妹是杂合的,新颖的突变。生长激素治疗开始在所有情况下(剂量36-45开始μ克/公斤/天),导致所有情况下(表改进的SDS高度1)。代表成长图表图提供2。

案例3是长女,她的GH治疗停止13岁年零4个月,因为她接近完成线性增长初潮后(图3)。当时,她的身高SDS−1.42,改进从−2.48 GH的起始治疗。否则,GH治疗是持续的在所有的情况下。

3所示。结论

这份报告描述了一个家庭有七个兄弟姐妹在演讲严重身材矮小。都是杂合的点突变的身材矮小homeobox-containing(减震器)基因是包含在减震器数据库(http://grenada.lumc.nl/LOVD2/MR/home.php),但相应的表型没有报道。减震器基因位于端粒的一部分pseudoautosomal区域1 (PAR1)区域在性染色体的短臂,不接受X失活(7]。正因为如此,减震器基因表达在X和Y染色体(1]。减震器基因编码一个转录因子,似乎发挥了作用在调节软骨细胞分化和增殖在胎儿早期生活(7]。

所有情况下有一个外显子的突变5,密码子194 (c.582C >),创建一个终止密码子。这导致一个截断蛋白质和假定haploinsufficiency。这截短蛋白可能会干扰正常的减震器的活动,但是,在这个时候,真正的机制尚不清楚。有报道称,减震器基因的突变homeodomain影响核易位(8];然而,鉴于在第5外显子突变的位置,我们认为有效haploinsufficiency是最可能的解释在这个家庭。表型,这haploinsufficiency导致身材矮小,被认为与其他患者减震器缺乏症。

减震器不足,除了身材矮小,有一个非常不同的表型,一些功能可以作为诊断的线索。马德隆畸形是一种“自发的半脱位的远端向前尺骨”导致的手和前臂类似一个餐叉1]。另外,特定的症状包括缩短第四和第五掌骨,高度拱形口感,增加带弯头的角度,脊柱侧弯,小颌畸形,肌肉肥大(1]。值得注意的是,目前还没有任何这些症状不排除诊断的减震器haploinsufficiency。令人惊讶的是在这个家里,只有2个人显示额外的表型变化,除了身材矮小,在个人与减震器不足:案例3短第四和第五掌骨和马德隆能畸形,和案例2尺骨的缩短。然而,值得注意的是,这种情况下3是最古老的兄弟姐妹和骨骼畸形的严重程度会加剧青春期(7),这或许可以解释这些骨骼畸形最古老的兄弟姐妹。

案例1中的决定获得基因检测是基于组合的严重的身材矮小和缩短的臂展。他的兄弟姐妹们随后测试基于已知的家族史和显著的身材矮小。当决定追求减震器测试删除时,要考虑各种各样的临床特征。粘结剂等。9]表明,减震器删除患者缩短手臂跨越了年龄,以及一个特点辐射Leri-Weill-dyschondrosteosis的迹象,并认为这些是合理的功能触发初始减震器在特发性身材矮小患者基因测试。Rappold et al。5)开发了一种表现型评分系统来帮助这个决策,基于8变形特性和人体测量包括高架坐高/高比率。Malaquias et al。10]表明,只有坐高/高比率偏高是一个有用的工具来选择短孩子减震器的分析。由于医疗记录的局限性,这些额外的测量在这些7例不可用。

使用理由,女孩特纳综合症,其身材矮小被认为是应得的,至少在某种程度上,对减震器haploinsufficiency,有GH治疗有很好的反应8),GH后来评估患儿隔离减震器缺乏症。布卢姆等人。7)GH治疗的疗效评估儿童身材矮小和减震器缺乏随机,对照试验。GH治疗,前50μ克/公斤,导致显著增加速度和高度第一、二学年在SDS高度。布卢姆等人。11)后发现,GH治疗产生类似的高收益减震器缺乏症患者相比,女孩特纳综合症。减震器不足成为2006年FDA批准指示GH治疗(9]。在这个家庭,GH治疗开始在减震器的诊断缺乏相关的身材矮小,鉴于文学在这个病人的人口福利高收益(11- - - - - -13]。

与以前的观测一致,我们的病人都有一个趋势改进的SDS高度。在这个家庭中,有各种各样的GH治疗发病年龄以及不同持续时间的GH治疗;然而,我们看到改进的SDS得分最多的两种情况(例1和2)也有两个最长时间的GH治疗。基于文献的女孩与特纳综合症,这并不奇怪,因为我们希望与GH治疗的长期会导致高度SDS(更好的改进8]。这强调早期诊断的重要性缺乏减震器和GH的早期开始治疗青春期前触发骨骺闭合。事实上,提高洗衣等。14激性腺素释放素疗法)证明的好处GH结合减震器缺陷的孩子刚刚开始青春期,限制青春期引起损失的增长潜力,并允许更长的治疗时间。

虽然有已知的好处应及早GH治疗大龄儿童,没有先例直接GH的时机开始在年轻患者已知减震器缺乏症。达文波特et al。15)表明,早期GH治疗可以纠正失败和规范化的高度增长婴幼儿特纳综合症没有明显的不利影响。同时,De Schepper et al。16)在幼儿学习使用GH(< 30个月)与没有追赶的增长小胎龄和出生后没有发现显著负面影响心理或运动发育非常小的孩子对待GH,比控制。鉴于这些观察,三个兄弟姐妹(例5、6和7)开始在GH在2岁之前,为了最大化的好处GH治疗高度。

在这个家庭中,父母从不缺检测减震器。据推测,一个父母对这部小说突变杂合的,可能这个突变的渊源者。假设第二个父母是不受影响,50%的遗传率将预期,尽管在这个家族遗传率较高,为70%,创造一个独特的机会来研究7兄弟姐妹来自同一个家庭。

总之,减震器不足应考虑的鉴别诊断严重的身材矮小的孩子即使没有典型的表型特征。短的父母,以及其他兄弟姐妹与身材矮小,可能会增加减震器缺陷的可能性。不幸的是,基因检测的诊断只能做,昂贵而可能不可用,在许多国家,和,因此,测试应该留给孩子来说,有一个适度高临床怀疑减震器缺乏症。GH治疗改善高度时更有利的结果用于长期骺融合之前。

缩写

减震器:	身材矮小homeobox-containing
“大酒店”:	生长激素。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

作者的贡献

伊丽莎白·s·桑德伯格获得的临床资料,分析和解释数据,并起草了手稿。莉迪亚·l·斯奈德伊丽莎白·s·桑德伯格在数据采集提供了指导,辅助分析和解释数据,修订后的手稿。Karen j . Loechner诊断指标的情况下,提供的指导分析和解释数据,修订后的手稿。阿里s Calikoglu提供指导,伊丽莎白·s·桑德伯格在数据采集中,病例报告和设计概念,分析和解释数据,修订后的手稿。

引用

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