肾上腺皮质癌患者发生非胰岛细胞瘤性低血糖

抽象的

非胰岛细胞肿瘤低血糖症(NICTH)是一种罕见但严重的副肿瘤综合征，肿瘤分泌不完全加工的胰岛素样生长因子- ii (IGF-II)前体，导致低血糖。在这里，我们报告一个特殊的病例NICTH引起无功能肾上腺皮质癌在39岁男性复发性低血糖。患者血清IGF-II/IGF-I比值升高至27.8。肿瘤切除后血清IGF-II/IGF-I比值正常化，术后不再出现低血糖发作。

1.介绍

低血糖是一种常见的医疗紧急情况，有时可以是肿瘤疾病的第一个表现[1]．低血糖可由多种肿瘤引起，包括胰岛和非胰岛肿瘤。非胰岛细胞肿瘤低血糖(NICTH)是一种罕见但严重的恶性并发症[2，3.]．据估计，NICTH的发病率是胰岛素瘤的四倍[4]．我们认为肿瘤产生的胰岛素样生长因子- ii (IGF-II, 7.5 kDa)或其高体重前体(“Big”-IGF-II, 10-20 kDa)是NICTH的主要激素调节因子。1988年，daghaday等报道了平滑肌肉瘤患者中一种不成熟的IGF-II异常表达导致NICTH的首次描述[5]．De Groot等人在2007年对这一主题进行了广泛的回顾，他们报道，在引起低血糖的igf - ii产生肿瘤中，41%起源于间叶细胞，43%起源于上皮细胞，1%起源于神经内分泌和造血系统，14%起源不明[6]．肿瘤通常很大，生长缓慢。

NICTH在肾上腺皮质癌的病例中鲜有报道。在这篇报告中，我们描述了一个肾上腺皮质癌伴复发性低血糖的病例，诊断为NICTH，与IGF-II的产生有关。

2.案例介绍

一名39岁的男性患者于2015年5月以胡言乱语、出汗和头晕的症状最初就诊于他的全科医生。既往有高血压病史，但无其他相关病史。他的血糖水平为40毫克/分升。病人被转到我们医院作进一步评估。身高177.1厘米，体重64公斤。经体格检查，患者发育良好，营养良好，无肾上腺皮质类固醇分泌过多的迹象。血压130/86 mmHg，脉搏73/min，呼吸频率18/min。当患者出现低血糖时，血清胰岛素浓度为1.7μ.IU/mL, c肽0.04 ng/mL，血糖40 mg/dL。未检测到患者的胰岛素抗体。我们证实显著的低血糖伴内源性胰岛素分泌抑制。

腹部计算机断层扫描(CT)发现左侧肾上腺14厘米肿块，作为复发性低血糖评估的一部分(图)1）。质量是固体，但部分囊性，这些考试的结果表明肿块可能在中心有坏死病变。胸部的CT显示没有转移的证据。在进一步提问中，他并没有经历对嗜铬细胞瘤的传统攻击，例如头痛，冲洗或心悸。尿素和电解质，醛固酮，血浆肾素活性和睾酮正常。具有血小板计数和血清钙，肌酐，丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶水平的血小板计数和测量的完整血型。糖基化血红蛋白（HBA1C）为4.8％。患者的24小时尿vanilylmandelic acid酸（vma），metophrine和normetanepher水平正常。然而，尿入肾上腺素，去甲肾上腺素和皮质醇水平升高。这些结果可能表明对低血糖的补偿。 The serum level of IGF-II was within normal range (555 ng/mL; normal, 288–736 ng/mL), but serum IGF-I level was decreased to 20 ng/mL (normal, 49–642 ng/mL). The serum IGF-II/IGF-I ratio had increased to 27.8 (normal, <10), suggesting a diagnosis of NICTH. The laboratory data on admission are shown in Tables1和2．

住院期间，低血糖症状频繁发生，主要发生在上午，需持续高渗葡萄糖输注(每日静脉给药220 g)。行左肾上腺切除术、左肾切除术和左肾静脉血栓切除术，病理组织学证实为肾上腺皮质癌，大小为18 × 16 × 9厘米。宏观上，肿块与肾包膜紧密相连，但未发现直接侵犯肾实质。切面显示圆形、分叶状、粉红色软块，多灶性出血和坏死。镜下肾上腺肿瘤显示高核级(Fuhrman IV级)，每HPF有13个核分裂丝，血管浸润和坏死。透明细胞在肿瘤中占不到25%(图2）。基于上述研究结果，根据刘和韦斯定义的肾上腺皮质肿瘤恶性肿瘤的恶性肿瘤诊断标准进行了肾上腺皮质癌的病理诊断[7]．免疫组化显示肿瘤细胞抑制素-阳性α.Calretinin，以及Choracogranin A的阴性。

术后接受米托坦辅助治疗和氢化可的松替代治疗。肿瘤切除后，血糖、胰岛素和c肽水平正常。患者术后IGF-I和IGF-II/IGF-I比值恢复到正常范围(188 ng/mL和3.2 ng/mL)，并无进一步的低血糖发作。术后6个月复查腹部CT，发现多发肝转移。我们考虑进一步联合化疗，但失访。

3.讨论

Nicth是一种罕见的肺状癌综合征，是胰岛素瘤后肿瘤相关低血糖症的第二个最常见的原因。在Bodnar等人的审查中。[3.]，在过去25年的英文医学文献中报告了近290例NICTH。这种情况通常与生长缓慢的间充质肿瘤如肉瘤、纤维瘤和间皮瘤有关。原发性上皮性肿瘤中，肝细胞癌、胃癌、肾细胞癌、乳腺叶状肿瘤和卵巢腺癌均有低血糖发生[3.]．

肾上腺皮质癌(ACC)是一种罕见的恶性肿瘤，每年发病率为百万分之1-2 [8]．由于预后不良，ACC的自然临床病程尚不清楚。自1984年以来，在PubMed检索中只有4例NICTH伴ACC [9- - - - - -12]．当我们考虑到许多ACC与IGF-II过表达相关时，ACC可能是通过前IGF-II的不完全加工导致NICTH的潜在候选基因[8]．

没有单一的致病机制可以解释所有的NICTH病例。然而，NICTH的主要原因可能是:大肿瘤增加对葡萄糖的利用，抑制肝糖原分解和糖异生，抑制肿瘤分泌的胰岛素或胰岛素样因子的反调节激素。NICTH是通过IGF-II介导的，IGF-II与胰岛素原具有高度的结构同源性。在NICTH中，70%的患者有高分子量IGF-II，即所谓的“大”IGF-II (10-20 kDa)，尽管总IGF-II值在正常范围内[13]．“大”-IGF-II与IGF结合蛋白(IGF -binding protein, IGFBP)形成二元复合物，而不是普通的三元复合物，这些小的二元复合物具有更大的毛细血管通透性，因此增加了IGF对组织的生物利用度[14]．

在临床环境中，诊断NICTH是困难的，因为血清IGF-II水平在这些患者中并不总是升高。Hizuka等认为血清中IGF-II/IGF-I比值有助于检测产生IGF-II的NICTH [13]．他们报道，血清中的IGF-II / IGF-I比率超过了Nicth患者的20％。在这些患者中，可以通过胰岛素样因子，大IGF-II抑制IGF-I的产量。他们的数据表明，血清大IGF-II和IGF-II / IGF-I比对于筛查IGF-II产生Nicth的患者有用。但是，大IGF-II的测定不可商购。因此，IGF-II / IGF-I比例用作大IGF-II浓度的替代标记物。IGF-II / IGF-I> 10的比例表示Nicth [15]．

在Nicth，低血糖的最佳治疗方法是肿瘤的手术切除。在成功外科肿瘤的成功移除后，由Nicth引起的代谢改变是完全可逆的。在我们的情况下，我们只测量了总IGF-II，包括正常和大IGF-II，并没有区分大IGF-II。不幸的是，我们无法探讨癌组织中的IGF-II表达。血清IGF-II水平未升高，但IGF-II / IGF-I比率增加到27.8。手术前的血清IGF-II / IGF-I比率下降并在去除肿瘤后归一化，并且在操作后不再发生降血糖发作。

总之，我们报告了一个非常罕见的肾上腺皮质癌合并NICTH的病例。30年来，我们共发现5例肾上腺皮质癌导致NICTH的病例。低血糖发作时血清胰岛素和c肽水平低，IGF-I水平低，提示NICTH的可能性。然而，总IGF-II循环水平可能升高、降低或正常化，IGF-II/IGF-I比值为10或以上。复发性低血糖且无糖尿病史者，NICTH应纳入鉴别诊断。

相互竞争的利益

作者声明本论文的发表不存在利益冲突。

参考文献

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