低血糖症是一种常见的医疗紧急情况,有时可以成为第一个肿瘤疾病的表现( 1]。低血糖可能由多种癌症,包括胰岛和nonislet肿瘤。Nonislet细胞瘤低血糖(NICTH)是一种罕见但严重并发症的恶性肿瘤 2, 3]。据估计,NICTH比胰岛瘤[不太常见的四倍 4]。相信胰岛素样生长factor-II (IGF-II 7.5 kDa)或其较高的权重的前体(“大”-IGF-II, 10 - 20 kDa)产生的肿瘤是主要的荷尔蒙NICTH的中介。Daughaday等人报道,在1988年的第一次描述NICTH由于异常表达一个不成熟的IGF-II平滑肌肉瘤患者( 5]。在2007年之前的广泛审查这一主题,De Groot等人报道,IGF-II-producing肿瘤引起的低血糖,间充质来源有41%,43%有上皮起源,1%有神经内分泌和造血的起源,14%有一个来历不明( 6]。肿瘤通常大,生长缓慢。

NICTH已经很少在肾上腺皮质癌的病例报道。在这个报告中,我们描述一个案件与复发性低血糖,被诊断为肾上腺皮质癌相关NICTH IGF-II的生产。

一个39岁的男病人最初提交给他与荒谬的全科医生2015年5月,出汗,头晕。他过去的病史包括高血压,但是没有其他相关历史。他的血糖水平是40 mg / dL。患者被转到我们医院进行进一步的评估。他的身高是177.1厘米,体重64.0公斤。在体格检查,病人似乎发达和滋养,也没有过度生产肾上腺皮质类固醇的迹象。他的血压130/86毫米汞柱,73脉冲/分钟,呼吸速率18 /分钟。当病人发达低血糖,血清胰岛素浓度为1.7 μ国际单位/毫升,c -肽0.04 ng / mL,血糖40 mg / dL。病人的胰岛素抗体没有检测到。我们确认重大低血糖与抑制内源性胰岛素分泌。

14-centimeter左肾上腺质量被发现在腹部计算机断层扫描(CT),获得作为评估的一部分,复发性低血糖(图 1)。质量是固体,但部分囊性,这些检查的结果表明,质量可能有坏死病变的中心。CT的胸部没有显示转移的迹象。进一步审问,他没有经验传统攻击的嗜铬细胞瘤,如头痛、冲洗,或心悸。尿素和电解质、醛固酮、血浆肾素活性,睾丸激素是正常的。一个完整的血细胞计数和血小板计数和测量血清钙、肌酸酐、丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶水平是正常的。糖化血红蛋白(HbA1c)为4.8%。患者24小时尿vanillylmandelic酸(VMA),变肾上腺素,normetanephrine水平正常。然而,尿肾上腺素、去甲肾上腺素和皮质醇水平升高。这些结果可能表明补偿低血糖。 The serum level of IGF-II was within normal range (555 ng/mL; normal, 288–736 ng/mL), but serum IGF-I level was decreased to 20 ng/mL (normal, 49–642 ng/mL). The serum IGF-II/IGF-I ratio had increased to 27.8 (normal, <10), suggesting a diagnosis of NICTH. The laboratory data on admission are shown in Tables 1和 2。

在住院期间,经常发生低血糖症状,主要是在早上,需要持续的高渗葡萄糖输注静脉管理(每天220克)。左肾上腺切除术、左肾切除术、左肾静脉血栓切除术进行,与组织病理学证实的肾上腺皮质癌测量18×16×9厘米。宏观上,质量是紧密连接到肾小囊但是直接入侵肾parenchyme并不确定。削减部分显示,分软粉红色质量灶状出血和坏死。肾上腺肿瘤的显微镜检查显示高核级(Fuhrman等级IV), 13有丝分裂/高通滤波器,血管侵犯和坏死。明显的肿瘤细胞所占比例不足25%(图 2)。基于上述发现,肾上腺皮质癌的病理诊断是根据定义的肾上腺皮质肿瘤恶性肿瘤的诊断标准刘和维斯 7]。免疫组织化学显示阳性的肿瘤细胞抑制素- α,chromogranin calretinin,负。

他收到了佐剂米托坦治疗与术后氢化可的松替代疗法。肿瘤切除后,血清葡萄糖、胰岛素和c -肽规范化。病人的术后IGF-I和IGF-II / IGF-I比率水平回到正常范围(188 ng / mL和3.2,分别地),他没有进一步的低血糖发作。后续腹部CT是手术后6个月,显示多发性肝转移。我们考虑额外的联合化疗,但他失访。

NICTH是一种罕见的副肿瘤综合征,是第二个最常见的原因在胰岛瘤肿瘤低血糖。在回顾·博德纳尔et al。 3),有近290例NICTH在英语医学文献报道在过去的25年。这种情况通常与增长缓慢和间质肿瘤如肉瘤、纤维瘤和间皮瘤能够。在原发性上皮肿瘤,肝细胞癌患者的低血糖事件被描述,胃癌,肾细胞癌,叶状柄乳房肿瘤,卵巢腺癌( 3]。

肾上腺皮质癌(ACC)是一种罕见的恶性肿瘤,发病率每年每百万人口[1 - 2 8]。ACC的自然病程并不广为人知,因为它的不良预后。只有4例NICTH伴随着ACC承认从1984年起在PubMed搜索 9- - - - - - 12]。当我们考虑许多ACCs与IGF-II过度,ACC可能是一个潜在的候选人通过不完整导致NICTH pro-IGF-II处理( 8]。

没有一个致病的机制可以解释所有NICTH病例。然而,NICTH的主要原因可能如下:葡萄糖利用率增加了大肿瘤,抑制肝糖分解和糖质新生的肝脏,和抑制counterregulatory激素分泌的胰岛素或胰岛素样因子的肿瘤。NICTH通过IGF-II介导,表现出高度的胰岛素原结构同源性。在NICTH, 70%的病人有高分子量IGF-II,所谓“大”IGF-II (10 - 20 kDa),尽管总IGF-II值在正常范围内( 13]。“大”-IGF-II形式二元复合物与IGF-binding蛋白质(IGFBP),而不是正常的三元复杂,这些小二元复合物有更大的毛细管渗透,从而增加IGF生物利用度的组织( 14]。

在临床,诊断NICTH是困难的,因为血清IGF-II水平并不总是在这些患者中升高。Hizuka等人建议IGF-II / IGF-I比血清中用于检测IGF-II-producing NICTH [ 13]。他们报告说,血清中IGF-II / IGF-I比率超过20 NICTH患者。在这些患者中,IGF-I生产可以抑制胰岛素样因子,大IGF-II。他们的数据表明,血清大IGF-II IGF-II / IGF-I比率是有用的筛查患者IGF-II-producing NICTH。然而,化验大IGF-II不是商用。因此,IGF-II / IGF-I比率作为代理标记为大IGF-II浓度。比IGF-II / IGF-I > 10表明NICTH [ 15]。

低血糖NICTH,最好的治疗方法是手术切除的肿瘤。造成的代谢改变NICTH完全可逆的成功手术切除后大IGF-II-producing肿瘤。在我们的例子中,我们只测量总IGF-II包括正常和大IGF-II,不区分大IGF-II。不幸的是,我们不能IGF-II表达式在癌症组织进行调查。血清IGF-II水平并不高,但IGF-II / IGF-I比率提高至27.8。术前血清IGF-II / IGF-I比率降低,归一化后切除肿瘤,手术后和低血糖事件不再发生。

总之,我们报告一个罕见的案例与NICTH肾上腺皮质癌相关。我们发现5例,包括我们自己的情况下,肾上腺皮质癌造成NICTH在30年。NICTH建议的可能性低血清胰岛素和c -肽在低血糖发作,IGF-I较低水平。然而,总IGF-II的循环水平可能增加,减少,或规范化,IGF-II / IGF-I比10或更多。在受试者反复低血糖和糖尿病史,NICTH应列入鑑别诊断。