原发性甲状旁腺功能亢进的生化特征家族Hypocalciuric血钙过多,孕期和哺乳期:两个病例报告和文献之回顾

文摘

背景。原发性甲状旁腺功能亢进(PHPT)和家族Hypocalciuric血钙过多(FHH)导致不同的孕产妇和胎儿在怀孕并发症。肌酐清除率比钙(CCCR)通常用于帮助区分这两种情况。生理变化在孕期和哺乳期的钙处理可以改变CCCR,使它不那么有用的工具来区分从FHH PHPT。情况下。25岁女性出现血钙过多,不当正常甲状旁腺素。她CCCR 0.79%在怀孕前和怀孕中期升至1.99%。渊源者的母亲和新生儿无症状的高钙血症。遗传分析显示CaSR突变与FHH一致。一个19岁的女性出现肾结石的历史进行了紧急剖腹产在29周的妊娠子痫前期严重。在交付,她被诊断出患有血钙过多不当正常甲状旁腺素和CCCR 2.67%,哺乳期间跌至0.88%。甲状旁腺切除术治愈她的血钙过多。甲状旁腺腺瘤病理证实。结论。这些案例说明了妊娠和哺乳的影响肾钙指标,比如CCCR。避免与血钙过多诊断错误的女性怀孕和哺乳期间,钙生物化学一级亲属和基因检测的选择患者推荐。

1。背景

原发性甲状旁腺功能亢进(PHPT)在妊娠剧吐,肾结石,胰腺炎,子痫前期。在胎儿,孕产妇PHPT可以导致胎儿生长受限,严重的新生儿低钙血症,手足抽搐和死亡(1]。然而,由于钙的增加可用性测试,现在大多数PHPT患者无症状,临床上出现类似于家族Hypocalciuric患者血钙过多(FHH)。FHH与轻度至中度相关程度的血钙过多,通常不会引起孕产妇妊娠并发症。潜在的胎儿并发症包括轻度血钙过多,严重的低血钙症,或严重新生儿甲状旁腺功能亢进,这取决于胎儿的基因型(1]。甲状旁腺切除术是明确的治疗有症状的患者PHPT但在那些FHH是不合适的。这是因为FHH患者失去功能或灭活突变的基因钙敏感受体(CaSR),导致血钙过多从胎儿开始(2]。尽管这些患者的钙含量高于参考值范围的人口,他们的血钙过多的程度反映了更高的设置点生理水平的钙;也就是说,他们需要更高的钙水平维持神经,肌肉,和其他细胞功能。至关重要的临床医生区分零星PHPT FHH为了减少症状性低血钙症的风险,选择适当的甲状旁腺切除术的病人。

我们报告两例血钙过多的女性在怀孕;FHH确诊病人1基因,和病人2有组织学证实PHPT。生物化学在这两种情况下是总结表1。这里的病例报告说明母亲在肾钙钙生理指标的影响包括钙肌酐清除率比率(CCCR),使用下面的公式计算: 由于低白蛋白血症怀孕,在怀孕早期血清总钙浓度下降,而电离(生理活动)钙是相同的。可用的,我们现在的白蛋白调整钙使用以下公式:

2。案例展示

2.1。患者1

25岁的白人女性记录血钙过多从16岁起了担心血钙过多对妊娠结局的影响。患者的生化妊娠前显示白蛋白调整钙2.61更易/ L(参考范围:2.10 - -2.55更易/ L),白蛋白44 g / L(参考范围:33-48 g / L),甲状旁腺素33 ng / L(参考范围:10 55 ng / L)和血清磷酸盐0.99更易/ L(参考范围:0.80 - -1.50更易/ L)。人体内25 -羟维生素D水平患者在怀孕期间是未知的,但人体内25 -羟维生素D之前58.1 nmol / L(参考范围:40 - 110 nmol / L)。她的肌酐清除率比钙(CCCR)是0.79%怀孕之前,这是与FHH一致。渊源者的母亲是hypercalcemic(白蛋白调整钙= 2.74更易/ L,白蛋白36 g / L)。

在怀孕的第二个三个月患者的白蛋白调整钙2.59更易/ L,白蛋白是33 g / L,和她CCCR增加到1.99%,比FHH PHPT一致的值。她有一个简单的交付在40周的胎龄。健康男性出生和无症状的高钙血症(血清钙= 2.79更易/ L,参考范围:1.90 - -2.60更易/ L),坚持两年的年龄。母乳喂养时,患者的白蛋白调整钙2.53更易/ L。随后,病人有两个对于妊娠前三个月自然流产。然后她把第四个怀孕,生了一个健康的女性也无症状的高钙血症(血清钙= 2.75更易/ L,参考范围:1.90 - -2.60更易/ L)。最终,遗传分析显示的杂合的突变R716 CE钙敏感受体基因,病人被诊断患有家族Hypocalciuric血钙过多。

2.2。病人2

一个19岁的墨西哥门诺派教徒血统的女人接受了紧急剖腹产交付在29周的妊娠子痫前期严重。她复发性肾结石的历史自16岁,但是没有之前文档的钙水平。她怀孕复杂化草酸钙肾结石肾盂肾炎和宫内生长受限。由于重度子痫前期,婴儿是在29周的妊娠和被发现normocalcemic(血清钙= 2.21更易/ L,参考范围:1.90 - -2.60更易/ L)的出生体重980克。血白蛋白透露她在工作调整钙2.97更易/ L(参考范围:2.10 - -2.55更易/ L),白蛋白22 g / L,人体内25 -羟维生素D水平的36.5 nmol / L(参考范围:80 - 200 nmol / L),血清磷0.66更易/ L(参考范围:0.80 - -1.50更易/ L),一个不当的正常甲状旁腺素52 ng / L (13-54 ng / L),和一个CCCR 2.67%。她的白蛋白调整钙2.76更易/ L, 3.18更易/ L, L和3.11更易在天1,3,5产后。调查一个月重复产后哺乳期间透露白蛋白调整钙2.96更易/ L,白蛋白33 g / L,人体内25 -羟维生素D水平的维生素D补充72 nmol / L,更易与血清磷酸盐0.82 L, 54 ng / L的甲状旁腺素。她CCCR哺乳期间下降到0.89%,暗示了FHH。钙生物化学从她的家庭是不可用。

给她年轻的时候在演讲中,她追究PHPT遗传的原因包括多发性内分泌瘤(男性),下巴肿瘤综合症,FHH,都是负面的。

甲状旁腺切除术的计划被推迟,直到她完成哺乳后可以重新评估,生化反应;然而,病人再次怀孕,同时母乳喂养。发现她怀孕9周胎龄,此时她怀孕和哺乳期,和她的生化透露白蛋白调整钙2.76更易/ L,白蛋白38 g / L,维生素D水平77.4 nmol / L。给她怀孕之前的复杂与重度子痫前期,胎儿生长受限,早产,中期妊娠甲状旁腺切除术进行血清钙正常化。手术病理证实一个甲状旁腺腺瘤重174毫克。尽管外科手术治疗,她第二次怀孕也复杂了子痫前期和胎儿生长受限。然而,她在她第二次怀孕和进一步发展6周在通过剖腹产手术生35周的胎龄。她生了一个健康normocalcemic男性(血清钙2.38更易/ L,参考范围:1.90 - -2.60更易/ L)的出生体重1900克。

3所示。讨论

3.1。钙生理孕期和哺乳期

母体钙生理变化发生在怀孕期间为了给胎儿骨骼增长提供足够的钙。怀孕的dilutional低蛋白血症导致的下降总钙的测量;然而,电离钙保持稳定。因此,电离钙钙测定孕妇的首选方法。限制我们的论文的案例是临床案例和数据已经聚集在回顾的基础上。因此,测量电离钙并不可用,所以白蛋白调整钙测量。

的生化描述我们的箱子与先前的“吸收高钙尿”的描述是一致的在怀孕期间(3]。吸收高钙尿是怀孕期间的生理变化,定义为餐后升高和24小时尿钙排泄,由于增加膳食钙的肠内钙的吸收。相比之下,在空腹状态下,随机尿钙排泄不应影响吸收尿。负责吸收高钙尿的生理变化包括胎盘PTHrP的生产,1的水平激增,25 hydroxyvitamin D,后续增加肠道吸收的钙,因此增加肾排泄的钙(3]。与FHH病人1中,我们看到一个改变CCCR从孕前的0.79%到1.99%在怀孕中期,符合吸收高钙尿妊娠。

在交付,突然失去胎儿胎盘转移的钙,除了增加骨吸收二级在产后不活动,可能导致严重的血钙过多(4]。女性叠加PHPT尤其产后hypercalcemic危机的风险,特别是如果哺乳期,虽然这是我们PHPT患者未见的。

相对hypocalciuria的哺乳时间。钙的主要监管者在哺乳期breast-derived PTHrP,程度较轻,雌二醇水平低。产后雌激素缺乏症一起PTHrP水平上升增加骨钙吸收和肾钙重吸收,这降低了肾钙排泄(4]。1,另外,有一个快速下降25 hydroxyvitamin D水平在产褥期,伴随着减少肠道吸收的钙和减少肾钙排泄(3]。PHPT患者2中,我们看到的变化CCCR从她第一次怀孕的2.67% 0.89%,哺乳期和维生素D酒足饭饱,符合相对hypocalciuria哺乳。

解释肾钙指数在怀孕和哺乳时,临床医生必须考虑钙稳态的生理变化这两个状态的叠加病理变化FHH或PHPT钙处理。此外,孕期和哺乳期calciuria的相对变化并不绝对,和不同程度的高钙尿hypocalciuria可能在怀孕或哺乳期,进一步增加了困难在使用肾钙指标来帮助诊断在生殖窗口。

4所示。诊断

确定高钙血症的病因在怀孕是必要的适当的管理。高或不当正常甲状旁腺素水平表明甲状旁腺素介导的高钙血症和缩小原发性甲状旁腺功能亢进的微分和家庭Hypocalciuric血钙过多,缺乏维生素D和/或提供非常低的钙摄入量,肾功能不全,使用利尿剂或锂都被排除了。临床医生使用钙生物化学和基因测试来区分PHPT FHH。

4.1。怀孕期间生化检测血钙过多

准则引用截止CCCR < 1%建议FHH和CCCR > 2%,表明PHPT [5]。然而,有大量重叠肾钙指标如CCCR在正常,FHH, PHPT患者(2]。尽管如此,CCCR用于结合临床特征和基因检测时需要区分FHH和PHPT以外的怀孕。孕妇和哺乳期妇女、孕产妇钙处理的变化以及个人的影响PHPT或FHH肾钙指标使CCCR成为更有用的工具来区分这两个条件。

的预期相对高钙尿妊娠可能会导致CCCR升高,导致误诊FHH PHPT和随后的不恰当的甲状旁腺切除术,被认为在最近的一次案例系列(6]。

4.2。基因检测

诊断的金标准FHH CaSR基因的分子检测,已经发现超过100个基因突变导致减少或不活跃的钙敏感受体(7]。然而,分析CaSR基因有许多缺点,在怀孕前应该考虑它的使用。由于异质性CaSR突变和当前的基因检测方法的局限性,检测到突变只是FHH三分之二的情况下(8]。此外,成本、可用性和潜在的时间延迟获取结果实际限制在一定使用基因检测诊断FHH怀孕期间。诊断为FHH的紧迫性和PHPT远远更大的孕妇比妊娠的女性,作为治疗甲状旁腺切除术的安全性怀孕中期(PHPT被认为是最高的9]。测试三个一级亲属的血清和尿钙导致较低的假阴性率相比,DNA测序渊源者,和生物化学的结果通常可以更早比基因检测(10]。

5。妊娠并发症

下面是已知的并发症PHPT和FHH怀孕。

5.1。孕产妇并发症PHPT

PHPT在怀孕会导致许多严重的孕产妇并发症包括剧吐,肾结石,胰腺炎,子痫前期需要早产、产后hypercalcemic危机1,4]。孕产妇并发症在PHPT援引高达67% (3]。甲状旁腺切除术后减少孕产妇并发症的证据有限,很大程度上来源于PHPT患者怀孕症状的案例研究(11]。一些研究表明预测甲状旁腺切除术测定的好处,而其他人则显示子痫前期的风险持续尽管甲状旁腺腺瘤的外科治疗5年之前交货(9,12]。

PHPT,尤其是生殖年龄或更年轻,可能第一个线索,一个人有多发性内分泌瘤2 (MEN2)。尽管MEN2 PHPT的是一种罕见的原因,妊娠期诊断嗜铬细胞瘤高危孕产妇和胎儿死亡率(13]。适当的检测和治疗嗜铬细胞瘤带来的死亡率从50%下降到<分别为5%和15%,对母亲和胎儿(13]。

因此,我们建议考虑筛查嗜铬细胞瘤PHPT患者认可之前或在怀孕期间,尤其是如果有提高嗜铬细胞瘤的临床怀疑,如阳性家族史或严重高血压。然而,应该注意的是,一些嗜铬细胞瘤患者血压正常的怀孕,使诊断更具挑战性的在这种情况下(14]。

5.2。胎儿PHPT并发症

基于旧的报告,母亲患有PHPT的后代的几率是80%胎儿或新生儿并发症包括胎儿生长受限、严重的新生儿低钙血症,手足抽搐和死亡(1]。新生儿低钙血症由于胎儿甲状旁腺抑制母体血钙过多的设置通常是短暂的(出生后持续3 - 5月);然而,它可以被推迟发病和长时间在某些情况下,和永久hypoparathyroidism也被描述(4]。治疗甲状旁腺切除术与PHPT母亲与胎儿死亡率减少四倍有关,基于回顾从1976年开始,其中包括14的21母亲孕期血钙过多症状(11]。

孕产妇和胎儿并发症PHPT经常援引高达67%和80%,分别为(1]。这些数字是来源于案例报告和一系列PHPT时费用和可用性实验室检测有限测量病人症状(钙11]。更广泛使用钙测试导致温和形式的优势在PHPT患者血钙过多。小数据用于妊娠结果在女性PHPT温和,但这些人可能携带降低妊娠并发症的风险比以往估计(15]。支持来自最近的一项回顾性队列研究的注册中心数据从1977年到2010年,超过1000的女性PHPT [16]。年龄组相比,女性PHPT没有区别在大多数妊娠结果,包括死产。不幸的是这篇文章没有提供关于子痫前期的信息。在新生儿阿普加分数和人体测量通常是相似的女性有和没有PHPT。钙含量只有上可用情况下女性的一个子集,因此血钙过多的程度是未知的女人。PHPT后来接受了甲状旁腺切除术的妇女,可能表明更严重的血钙过多,有更多的死胎也比那些没有接受手术(1.6%比0.2%)(16]。虽然不是决定性的,这个观察支持假设的血钙过多的关联程度直接与不良妊娠结局的风险。

5.3。孕产妇并发症FHH

大多数孕妇FHH是无症状的,条件通常并不导致妊娠并发症。小鼠模型预测,哺乳期妇女与叠加FHH hypercalcemic危机的风险。灭活突变CaSR受体的小鼠模型已被证明导致乳腺PTHrP产量增加,但与降低钙的排泄到母乳。最终的结果是骨吸收增加,降低牛奶的钙含量,高血清钙浓度(4]。

5.4。胎儿FHH并发症

FHH是一种常染色体显性遗传条件;因此,有三个基因型与FHH母亲胎儿的可能性。影响和杂合的胎儿(1 CaSR基因灭活突变)临时或永久hypoparathyroidism的风险是由于抑制甲状旁腺腺的孕妇的血钙过多的设置(4]。在严重的情况下,新生儿可体验到癫痫发作、手足抽搐和死亡(11]。杂合子可能最终在新生儿期发展与hypocalciuria血钙过多。胎儿也可能从父亲继承第二CaSR突变或通过自发突变,纯合子地占据主导地位。这种情况下经典导致新生儿严重甲状旁腺功能亢进(NSHPT)迫使甲状旁腺切除术在新生儿期(1]。NSHPT患者在极少数情况下,可以有一个杂合的突变,作为病例报告描述的杂合的新生儿与NSHPT成功处理cinacalcet单一疗法(17]。考虑到可能的新生儿的结果,建议提供遗传咨询和证实FHH所有孕妇。此外,这些新生儿应该进行密切监测在新生儿期的钙。

6。结论

鉴于肾钙的大量重叠指数在正常,FHH, PHPT患者(2)和变量变化的影响在孕期和哺乳期产妇钙处理肾钙指标,CCCR更难解释在这些生殖阶段比外怀孕。

区分FHH PHPT怀孕,我们建议测试渊源者的一级亲属,从电离钙(或者,如果缺货,白蛋白调整钙),如果高,进展为肌酐24小时尿钙纠正。CaSR基因的基因检测时应预留给情况及时生化测试的家庭成员是不可能的,当甲状旁腺切除术不能推迟到哺乳的病人评估完成后生化反应。而甲状旁腺切除术似乎减少妊娠并发症症状和严重的血钙过多的设置(11甲状旁腺切除术的好处是,不太清楚对于无症状的女性孕期血钙过多次要PHPT温和。女性建立FHH,我们建议提供遗传咨询评估胎儿的风险。积极监测新生儿血清钙两种疾病的建议。这还需要进一步的研究来更好的理解真正的母亲和胎儿并发症的风险,以及设置的甲状旁腺切除术的优点温和PHPT怀孕。

的缩写列表

CaSR:	钙敏感受体
CCCR:	钙与肌酐清除率的比率
FHH:	家族Hypocalciuric血钙过多
男人:	多发性内分泌瘤
NSHPT:	新生儿重症甲状旁腺功能亢进
PHPT:	原发性甲状旁腺功能亢进
PTHrP:	甲状旁腺激素相关肽。

同意

从患者获得书面知情同意发表的病例报告。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

作者要感谢他们的贡献的病人和他们的家属向他们提供他们的医疗信息和同意报告这些信息。

引用

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