新生儿生殖器歧义，45，X / 46，XY镶嵌现象，一个跳跃染色体Y，和先天性肾上腺增生

抽象

性发育（DSD）的疾病，以前被称为“雌雄同体”的条件下，从众多的原因引起。CAH继发于21羟化酶缺乏是DSD的最常见原因。性染色体疾病，包括性染色体嵌合体，是DSD的第二个最常见的原因。我们讨论了与DSD与模棱两可的生殖器呈现出复杂的医疗新生儿。激素水平的建议21羟化酶缺乏。分子分析显示在21羟化酶基因复合杂合突变（CYP21A2)，确认了CAH的诊断。染色体分析显示，3个细胞系的性染色体嵌合:45,X[8]/45,X,tas(Y;16)(p11.32;p13.3)[8]/45,X,t(Y;8)(p11.32;p23.3)[4]，端粒上的Y染色体与不同细胞系的8p和16p染色体结合，出现“跳跃易位”。组织学上，右性腺有不规则的、膨胀的精小管和增生的生殖细胞，毗邻卵巢间质和原始卵泡。左边的性腺有少量的卵巢间质和胚胎残余物。染色体分析显示两个性腺嵌合体:45,X[17]/45,X,tas(Y;8)(p11.32;p23.3)[3]。这是英国文献中第一例CAH与45,X/46,XY嵌合体并存的病例，也是第三例结构性染色体Y跳跃易位的病例。“我们的报告记录了儿童的医学和遗传复杂性，比如这名生殖器不明确的儿童，并讨论了需要多学科团队的方法。

1.简介

在新生儿生殖器不明代表了医疗和家庭心理急救。模棱两可的生殖器，在性发育（DSD）的大多数疾病的共同表现特征，提出一个复杂的鉴别诊断必须迅速彻底调查，以确定病因。为快速，准确的诊断准则是最佳的患者管理和性别分配的关键。在诊断中，术语和这些条件的管理复杂性的认识，促使劳森 - 威尔金斯儿科内分泌学会（LWPES）和欧洲学会儿科内分泌（ESPE）发出对这些疾病的分类的共识声明。2006年文件提出了三个大类一个新的术语命名法和分类DSD：（1）性别染色体DSD（45，X Turner和变体，47，XXY克兰费尔特和变体，45，X / 46，XY混合性腺发育不全（MGD）和ovotesticular DSD（OT-DSD），46，XX / 46，XY嵌合型或嵌合型OT-DSD），（2）46，XY DSD（睾丸发育障碍或雄激素合成/动作障碍），和（3）46，XX DSD（卵巢发育或胎儿雄激素过多症）[1,2]。

先天性肾上腺增生（CAH）落入46，XX DSD共识声明DSD类别。CAH包括一组常染色体隐性疾病，其从在类固醇激素合成途径特异性的酶的部分或完全缺乏的结果。最常见的形式，21-羟化酶缺乏症，占箱子90％至95％，并且是由内的突变引起CYP21A2基因[3.]。CAH导致女性的男性化和生殖器模糊，而男性没有。

45,X/46,XY镶嵌属于性染色体DSD类。45,X/46,XY嵌合体患者的临床表型广泛，从女性，有无特纳综合征的stigmata，到明显正常的男性，中间存在可变模糊表型[4]。性腺组织学与45关联的，X / 46，XY镶嵌也与局部的，完整的，混合的或不对称的性腺发育不全变量[5]。

“跳跃易位”（JTS）是罕见的染色体现象，其中的一个供体染色体易位至两个或更多个不同的接收方的染色体的相同部分。JTS在血液系统恶性肿瘤主要描述以及对宪法核型很少观察到。到目前为止，大约50案件宪法JTS已报道的大多数涉及至少一种近端着丝粒染色体[6,7]。

在这里，我们描述了一个足月新生儿生殖器模棱两可，CAH从复合杂合突变，导致CYP21A2基因，嵌镶45,X/46,XY核型，跳跃染色体Y易位为非跨中心染色体，双侧嵌镶45,X/46,XY性腺核型，Y易位相同。

2.病例报告

病人出生在39周妊娠的28岁的母亲G1P1。父亲是27岁。怀孕是由绒毛膜羊膜炎并发。母亲有多囊卵巢综合征病史，无其他雄激素暴露。家族史阴性血亲或婴儿死亡。

出生体重2830 g (50% ile)，头围49.5 cm (8% ile)，头围33.5 cm (14.5% ile)。英国石油(BP)是正常的。体检正常，但泌尿生殖系统除外。外生殖器不明确。阴茎长2厘米，龟头上有一个盲窝，尿道在底部腹侧打开，与Prader 4尿道下裂一致。阴蒂指数是0.8。肛门-生殖器比率为0.83(图)1)。无性腺的唇/阴囊组织或任腹股沟管是显而易见的。

初步血液工作显示正常电解质及甲状腺功能和LH和FSH的检测不到的水平。外周血（PB）的荧光原位使用用于染色体X和Y的着丝粒和SRY基因探针杂交（FISH）分析发现，在核的64-74％的单个X染色体和在核的26-36％的XY SRY +基因型。FISH结果变得可利用寿命3（DOL 3）天（图2(一个))。Total testosterone on DOL 5 was 808 ng/dL (normal newborn female 20–64 ng/dL). A care conference with the family to discuss the hormonal and cytogenetic results, which appeared to fully explain the genital ambiguity, was scheduled. However, the state newborn screen returned suspicious for congenital adrenal hyperplasia (CAH). An unstimulated 17-hydroxyprogesterone was 2,800 ng/dL (normal < 90 ng/dL), plasma renin activity was 29.8 ng/mL/hr (normal 2–35 ng/mL/hr), and 11-deoxycorticosterone was slightly elevated at 72 ng/dL (7–49 ng/dL) (as may paradoxically be seen in 21-hydroxylase deficiency). The infant was provisionally diagnosed with coexisting CAH and mixed gonadal dysgenesis (MGD). Hydrocortisone and fludrocortisone were initiated. The total testosterone fell to 89 ng/dL on DOL 10, 4 days after the initiation of glucocorticoids.

常规G带染色体分析显示嵌合核型与三种细胞系：8个细胞与45，X染色体组型，8个细胞与46，X，TAS（Y; 16）（PTER; PTER）核型，和4个细胞与46，X，TAS（Y; 8）（PTER; PTER）核型：MOS 45，X [8] / 45，X，TAS（Y; 16）（p11.32; p13.3）[8] / 45，X，TAS（Y; 8）（p11.32; p23.3）[4]（图图2（b）,图2（c）和图2（d）)。Y染色体与16号染色体有8个端粒关联，与8号染色体有4个端粒关联。这种不寻常的染色体异常是Y染色体“跳跃易位”的结果。另外44个中期细胞分析未发现46,XY细胞系。利用Yqh探针、Xp/Yp亚端粒探针、8p和16p亚端粒探针进行的中期FISH分析显示，所有的亚端粒区域都不存在继发于端粒关联的染色体物质损失，tas(Y;16)和tas(Y;8)(图)图3（a）,图3（b）,图3（c）和3（d）)。父系染色体分析正常。利用Baylor 4×180外显子阵列v8.1芯片进行微阵列CGH分析，结果显示性染色体嵌合(arr Xpterqter(pter-qter)x1,Ypterqter(pter-qter)x0-1)，无其他临床相关拷贝数变异。

CAH基因靶向21羟化酶相关CAH突变分析显示，患者是在下面的突变复合杂合子CYP21A2基因:IVS2-13C/A>G和p。R356W，预计会导致典型症状的CAH的基因模式。

超声心动图和肾脏超声研究，以评估心脏，主动脉和肾结构均与45有关的异常，X染色体核型为负。膀胱镜检查，阴道镜，和DOL 9腹腔镜揭示双边输卵管，条纹性腺，一个正常表现子宫，阴道，子宫颈和。性腺被拆除，并进行组织学分析派。The right gonad measured 1.5 × 0.3 × 0.2 cm, and the left gonad measured 1.4 × 0.7 × 0.3 cm. The histological examination of the right gonad revealed slightly irregular and distended seminiferous tubules with hyperplastic germ cells contiguous with ovarian stroma exhibiting several primordial follicles. The pathologist interpreted these findings as consistent with ovotestis (Figure4)。左性腺显示少量卵巢间质和胚胎残余，局部未见精小管或睾丸周附件结构，与性腺发育不良一致。对两种性腺组织的染色体分析显示:mos45,X[17]/45,X,tas(Y;8)(p11.32;p23.3) [3]。在性腺组织中未发现tas(Y;16)。用FFPE组织对生殖腺进行的FISH分析显示，80%的细胞核中有单个X染色体，20%的细胞核中有XY基因型。这种马赛克基因型在有精小管的区域和卵巢间质的区域都可以看到。

我们的家庭和多学科团队召开了性别分配护理会议。当妊娠中期的超声波检测结果显示胎儿是女孩时，父母就把胎儿当成了女孩。团队同意了家庭分配女性性别的愿望。讨论了性别焦虑的可能性，小组强烈建议反对早期女性化或组织缩小手术。此外，还讨论了将来进行性别重置的可能性。

患者随后在儿科内分泌门诊和性发育障碍的多学科门诊两者。她继续对氢化可的松和氟氢可的松。她的身高是在6个月时第三百分位，这可能反映了45，X细胞系。生长激素疗法是在不久的将来预期[8]。病人和家属被重新评估与心理学家的帮助下，在各学科门诊随访一名社会工作者。

3.讨论

病人与共存45号报道，X / 46，XY嵌合和CAH是在英语文献中找到。在法国文学一份报告[9]中记载的新生儿与45，X / 46，XY嵌合并与血液17-OH孕酮的中度升高，与CAH继发于21羟化酶缺乏一致的模棱两可的生殖器。一个性腺之情溢于言表，和组织学检查发现睾丸的存在和条纹性腺。作者认为混合性腺发育不全的性歧义他们的病人的原因。

无论是先天性肾上腺皮质增生症和性染色体嵌合可以在我们的患者生殖器不确定性作出了贡献。The initial total testosterone was in the range for a newborn male at 808 ng/dL at 5 days of age. It fell to 89 ng/dL by DOL 10, the day of surgery (which was also 4 days after the initiation of glucocorticoids). A repeat testosterone level two days after surgery was 110 ng/dL. Normally the nadir of testicular testosterone production occurs between 4 and 7 days of life. Thus, it is difficult to determine whether the fall in testosterone was a result of suppression of adrenal androgen in response to hydrocortisone treatment or the normal physiological nadir.

有两种不同的诊断，其中任何一种都可能导致生殖器模糊，造成复杂的性别分配。性发育障碍个体的性心理随访研究产生了不同的结果[10- - - - - -13]。从长期的心理随访来看，继发于21-羟化酶缺乏的CAH是研究得最好的DSD形式。研究表明，CAH患者存在性别焦虑的小而实际的风险。Dessens等对1950 - 2005年患有先天性肾上腺增生的染色体女性的性别认同、性别认同问题、性别焦虑、性别变化等文献进行meta分析。作者指出，性别焦虑程度随养育性别的不同而不同。在250个CAH 46中，XX个以雌性饲养的个体中，有13个(5.2%)出现性别焦虑，而在33个以雄性饲养的个体中，有4个(12.1%)出现性别焦虑。作者建议在46,XX例CAH新生儿中，即使存在明显的男性化情况，也采用女性性别分配[14]。

关于性染色体嵌合体患者性别焦虑的研究较少，目前尚不清楚。在性染色体嵌合体性心理随访研究中，对19名青壮年进行了研究。其中9只作为雌性饲养，10只作为雄性饲养。所有被养育为男性的患者均表现出男性性别认同。九分之二的女性(22%)不认同女性性别[11]。

性染色体嵌合是其中比较困难的所有的DSD的性别方面的分配。根据定义，有在不同组织X和Y染色体导致男性和女性表型，激素水平，和性别认同的整个频谱的患者该单个诊断的数量的变化[4,5]。

我们的病人的性腺的组织病理学检查显示卵巢间质与原始卵泡和精管与生殖细胞的右侧和卵巢间质没有睾丸小管或睾丸周附件的左侧。病理组织学特征的OT-DSD是存在精小管和卵巢卵泡或卵母细胞，代表睾丸和卵巢组织在同一个人。MGD可表现为条带性腺、发育不良的睾丸，或一侧有条带而另一侧有发育不良的睾丸的不对称性腺。鉴于这名幼童的病理表现，对右侧卵囊的解释引发了关于卵囊分类的疑问。一项研究发现，最年轻的TS和45岁X染色体核型女孩的原始卵泡密度更高。15]提出的性腺是否会继续表现出毛囊，如果仍然在年龄较大审查是具有卵睾一致的问题。

除了具有镶嵌性染色体补充，我们的患者的Y染色体端粒显示出伴随两个不同的染色体，从而使孩子拥有3个宪政细胞系。一个染色体在不同的细胞群的两个或多个染色体的连接被称为跳跃易位（JT）。这种类型的异常可在各种类型的恶性肿瘤中可以看出，但它是一个非常不寻常的宪法染色体异常。文献检索发现了一个跳跃易位（JT）涉及的Y染色体的两份报告。Sawyer等人。用镶嵌45描述的第一Y染色体JT在乌尔里希特纳综合征患者中，X / 46，X，TAS（Y; 21）（Q12; P13）核型从皮肤，腹膜，筋膜，组织样品中和左，右性腺。两个另外的细胞系被认为在左侧性腺：46，X，TAS（Y; 21）（Q12; P13）， - 22和46，X，TAS（Y; 21）（Q12; P13），+ TAS（Y; 14）（Q12; P13）， - 22。所述Yqter是与皮肤21号染色体短臂，腹膜，筋膜，和右性腺端粒关联，并与在左边的性腺染色体14和21支的短臂[塔斯16]。黄等人。描述一个独特的端粒协会参与Y染色体的减数分裂过程中，从19号染色体的父亲“跃升”，TAS（Y; 19）（PTER; PTER），以15号染色体在他的儿子，TAS（Y; 15）（PTER;PTER）。父亲和儿子均正常表型雄性[17]。在我们的患者中，Ypter是与染色体nonacrocentric 8和16在不同的细胞系端粒关联。既性腺显示TAS（Y; 8）。父本染色体分析是正常的，表明端粒联合是新创。在我们的患者中，46,X,tas(Y;8)和45,X,tas(Y;16)的细胞的遗传含量与正常的46,XY细胞相当。

确切的机制，导致染色体端粒的关联是未知的。然而，众所周知的是，端粒是维护染色体的稳定性非常重要。端粒帽染色体末端和防止染色体融合[7,18,19]。我们只能揣测YP端粒是如何结缘染色体8或16个端粒。可能的相关性减数分裂或当形成合子期间通过端粒重组以增益稳定性介导的。在端粒协会染色体有两个着丝粒（双着丝点）。在有丝分裂时，telomerically相关双着丝粒染色体的结构会对问题隔离。在协会的染色体可能被“拉开”带Y染色体的分离。分离的Y染色体可以与45，X细胞系的形成将丢失，或者可以重新连接到第二染色体的端粒，导致形成一个45，X细胞系以及或者46，X，TAS（Y;16）或46，X，TAS（Y; 8）细胞系。

综上所述，性腺发育障碍表现出广泛的临床，细胞遗传学，和组织病理学谱进行性别分配困难。一个有经验的多学科团队的做法是必要的DSD过程的早期，由于存在必须指定性别之前，要考虑很多因素。这些包括性腺功能，表型，内生殖器（即，子宫的存在下），潜在生育力和性欲，性腺组织病理学和未来性腺恶性肿瘤的风险，和产前脑男性化。我们与模棱两可的生殖器患者莫能可能完全内分泌和遗传评估，并强调有必要多学科团队在做性别分配和管理决策过程中发现的复杂性。

同意

全部书面同意，被从患者体内该论文发表的父母获得。书面同意的副本供审查。

利益冲突

作者有没有利益冲突，并没有得到资金或赠款本文。

致谢

The authors would like to thank Wayne V. Moore, M.D., Ph.D., John M. Gatti, M.D., Emily M. McNellis, M.D., Jennifer L. Kussmann, M.S.G.C., and Anna Egan, Ph.D., Clinical Psychologist, for their involvement in the multidisciplinary team care of the patient.

参考

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