一线治疗难治性淋巴皮肤孢子丝菌病

摘要

孢子丝菌病是拉丁美洲的一种地方性真菌感染，已被认为是热形态真菌属孢子丝菌．人类传播发生在土壤或有机材料造成的创伤期间;此外，受感染猫造成的损伤在该病的流行病学中发挥重要作用。伊曲康唑或碘化钾是治疗孢子丝菌病的经典方法;二线药物，如两性霉素B和特比萘芬，可在一线药物失效的情况下替代使用。在本研究中，右上肢淋巴皮肤孢子丝菌病患者对伊曲康唑和碘化钾不耐受，另外在使用期间;这些药物不能控制皮肤病变。在该患者中，两性霉素B脱氧胆酸酯及其脂质体版本被用于该患者;观察到病灶完全恢复。

1.介绍

孢子丝菌病是由属于孢子丝菌属的热形态真菌引起的传染病孢子丝菌，虽然是世界性的，但却是拉丁美洲的地方病[1］.传染给人类的主要形式与受污染土壤或有机材料造成的创伤有关;被感染的猫被认为是这种疾病的重要媒介，并对巴西等拉丁美洲的流行病爆发负有责任[1，2］.

临床表现分为皮肤和皮肤外两种。在皮肤型中，孢子丝菌病可进一步分为淋巴皮肤型、局部皮肤型和多次接种引起的皮肤型。在皮肤外的临床形式，不同的器官或系统可以受到影响。此外，播散性孢子丝菌病可影响皮肤、肺、鼻窦、肝脏、肾脏、眼睛、心脏和生殖器[3.］.典型的孢子丝菌病在损伤后2 - 4周表现为接种部位的乳头状结节状病变，并发展为溃疡性结节，导致血清脓性物质流失。通常情况下，病变会扩散，并在淋巴管后形成更多的结节。

诊断孢子丝菌病的金标准是识别和分离病原，孢子丝菌Sp .，来自皮肤损伤。组织病理学分析可以提示，但由于真菌实体数量减少，其敏感性较低;然而，PAS或Gomori染色后，它会增加;在组织学切片中对病因进行免疫标记也可以提高诊断的敏感性[2］.

口服伊曲康唑、碘化钾、特比萘芬以及静脉注射两性霉素B已被用于治疗孢子丝菌病。在皮肤和淋巴皮肤型中，伊曲康唑被推荐为所有患者的首选药物[3.，4每天200毫克，直到临床治愈。接受伊曲康唑治疗的患者出现一些可耐受的副作用，如头痛、恶心、呕吐和胃痛。在治疗失败的情况下，每天使用400毫克伊曲康唑，分为两剂。此外，可以用碘化钾替代伊曲康唑，最初3-5滴，每天3次，直到40-50滴(4-6克/天)。该药被选为治疗淋巴皮肤和局限性临床形式的孢子丝菌病的首选药物，但被伊曲康唑取代，因为剂量，以滴计数，不如伊曲康唑准确。此外，碘化钾的常见副作用包括口腔金属味和胃肠道不耐受[3.，4］.氟康唑一直被认为是二线治疗，但与伊曲康唑和碘化钾相比，该药的疗效较低[5］.在严重的孢子丝菌病中，两性霉素B脱氧胆酸酯或脂质体版本一直作为一线治疗药物，但在病变改善后，用伊曲康唑替代[6];此外，免疫系统受损的患者在出现固定皮肤孢子丝菌病时也可使用两性霉素B治疗[7］.在患者中，两性霉素B可引起轻微和严重的副作用，如发热、寒战、头痛、不适、低钾血症、低镁血症、心脏毒性和肾毒性[8，这实际上是使用这种药物的一个巨大缺点。

本病例报告1例淋巴皮肤孢子丝菌病患者，对一线药物、碘化钾、伊曲康唑均不耐受，两性霉素B治疗成功，病灶明显改善。

2.病例报告

该病例为女性患者，61岁，右上肢病变，在巴西Paulo das Clínicas, Faculdade de Medicina da Universidade de São医院的医疗服务预约8个月前开始。她出生在巴罗斯门德斯(巴伊亚，巴西)，但在São Paulo市(São Paulo State，巴西)居住了45年，作为一名教师。她有三只健康的猫，经常去看兽医;根据她的报告，猫在她皮肤受损前并没有抓伤她。在皮肤损伤出现前一年，她前往São Paulo州(Registro town)的乡村，尽管她与大西洋森林有接触，但没有观察到皮肤损伤。此外，在旅行和在医院(das Clínicas)预约期间，她没有皮肤受伤，也没有接触植物和土壤。出现病变一个月后，她被接纳到医院皮肤科服务das Clinicas。病变呈溃疡状，边界为红斑，浸润;病灶上还覆盖着淡黄色的血痂。此外，一些上升的皮下结节病变提示右上肢淋巴管炎(图1(a))。在右侧腋窝区发现可移动的无痛淋巴结肿大。患者主诉病变疼痛，证实有离散的玻璃样渗出，未观察到其他局部和全身症状。收集皮肤碎片以确定病变的病因，因为病变的形态提示淋巴皮肤孢子丝菌病、皮肤结核或利什曼病。组织病理学检查显示慢性肉芽肿性皮炎伴局灶性坏死和中性粒细胞渗出(图)1(b)和1(c))。

Fite-Faraco和Grocott染色分别没有证据表明存在抗醇酸杆菌或真菌。免疫组化反应未见卡介苗阳性。细菌学检查和直接真菌研究以及好氧和厌氧细菌培养均为阴性。皮肤样本在添加氯霉素的琼脂-葡萄糖Sabouraud培养基中培养，在25°C下可以生长白色的膜质培养物，周围有黑色的晕圈(图)2(a))。显微镜下观察到有间隔透明菌丝存在于顶端的分生孢子和花束状结构，表明该属真菌孢子丝菌(数据2(b)和2(c))．在37℃，观察到一个白色/黄色的菌落，表面光滑;此外，酵母在这个温度下可见。分子生物学技术没有被用来鉴定物种。

基于这些发现，诊断为淋巴皮肤孢子丝菌病，并开出1 g/mL碘化钾处方;开始时每天三滴，随着患者耐受金属味逐渐增加。经过一个月的治疗，并每天使用25滴碘化钾，患者报告食欲不振、恶心和呕吐。用伊曲康唑代替碘化钾，100mg /d口服，连续12天;当病人变得耐受后，这种抗真菌药物的剂量增加到200mg /天。患者在治疗7天后报告持续恶心和呕吐事件;然而，丙氨酸和天冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶和-谷氨酰基转移酶水平正常。伊曲康唑治疗50天后，患者出现严重胃肠道改变，给予胃复安静脉止吐药;推荐持续水合作用。事件发生后10天，没有观察到皮肤损伤的改善。 Due to the side effects of both first-line drugs and the resistance of the patient to take oral medicines, such as terbinafine or fluconazole, she was admitted to the Hospital das Clínicas to initiate a treatment with systemic amphotericin B. Additionally, it is important to observe that all these side effects were associated with the therapy with potassium iodide or itraconazole since the patient had no underlying diseases. Electrolytes, renal, and hepatic biochemical tests as well as electrocardiogram were performed, before beginning treatment. Amphotericin B deoxycholate at 50 mg/day (diluted in 500 mL of sodium chloride 0.9% and glucose 5% solution for 6 hours) was given during three days due to the inaccessibility of the liposomal formulation. At the beginning of treatment, episodes of nausea and vomiting were reported, but antiemetic medicines controlled these side effects. Biochemical tests were performed and revealed an increase of serum potassium and creatinine. Correction of electrolyte disturbance was carried out; and to compensate the biochemical alterations, the treatment was suspended for three days. A second set of treatment was performed with liposomal amphotericin B seven days after the infusion with amphotericin B deoxycholate, and it was administered at 150 mg/day (diluted in 500 mL of sodium chloride 0.9% and glucose 5% solution for 6 hours) during 17 days. Clinical improvement of the lesions was observed during treatment (Figures3(一个)和3 (b)）.包括病变外观、诊断的时间线(图4(一))，碘化钾、伊曲康唑治疗(图4 (b))，或两性霉素B(图4 (c))总结了该病人的整个治疗过程。两性霉素B脂质体治疗未改变血生化指标。

给予总剂量2600 mg两性霉素B脂质体和150 mg两性霉素B去氧胆酸，直至临床完全治愈，溃疡病变重新上皮化，淋巴结病变消退。每月随访一次，无复发记录。

3.讨论

伊曲康唑已被用作皮肤和淋巴皮肤型孢子丝菌病的一线治疗[9］.类似地，碘化钾，尽管是一种老药，在治疗人类病例方面也很有效[10］.这类药物的副作用与胃肠道毒性有关，据患者报告，患者不耐受，表现为食欲不振、恶心和呕吐，但生化参数没有改变[11］.两性霉素B虽然毒性高，但仍用于严重临床形式的患者，如播散性孢子丝菌病[12- - - - - -14］.尽管两性霉素B具有毒性，但由于患者对这两种一线药物均不耐受，因此该药物仅用于淋巴皮肤临床形式。虽然不是淋巴皮肤临床形式的标准，静脉注射两性霉素B维持治疗，同时观察到临床信号的改善。局部应用两性霉素B对不耐受一线治疗的免疫抑制患者修复固定皮肤孢子丝菌病有效[7］.在本报告中，患者虽然没有基础疾病，但唯一耐受的治疗是两性霉素b，但仍需进一步研究，了解患者一线药物难耐的原因。基于这些发现，两性霉素B可以被认为是治疗对一线药物不耐受的淋巴皮肤孢子丝菌病的一个有趣的非传统方法。

数据可用性

用于支持本研究发现的数据可由通讯作者要求提供。

的利益冲突

作者声明本文的发表不存在利益冲突。

致谢

作者要感谢HCFMUSP‐LIM50。

参考文献

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