木质牙周炎1型纤溶酶原缺陷的患者：病例报告和文献复习

抽象

背景。木质牙周炎或破坏性膜质牙周病是一种罕见的疾病，涉及牙龈组织，这是由于纤维蛋白溶酶原缺乏和纤维蛋白沉积。纤溶酶原缺乏症是一种ultrarare常染色体隐性遗传病。该疾病的特征在于牙龈肥大和牙周组织破坏，导致牙快速损失尽管治疗尝试。在纤维蛋白溶解和伤口愈合异常的缺陷是这种情况的主要发病机理。它是由基因突变引起的PLG公司一种编码纤溶酶原的基因，其结果是降低水平和功能活性。案例展示。在这个病例报告，临床和组织病理学的发现，26岁的男性患者谁提出了广泛性膜性牙龈扩大。他是血亲父母的第三个孩子，出生时患有多囊先天性脑积水。除了牙龈肿大外，他从小就表现为木质结膜炎。口腔内检查发现广泛的牙周破裂。x线片显示每个象限都有牙槽骨丢失。除纤溶酶原缺乏外，所有血液检查均正常。从受影响的牙龈中取出活检样本并进行一系列组织病理学评估。根据临床和组织病理学证据，诊断破坏性膜性牙周病或木质牙周炎。同时还进行了PLG基因的临床外显子组分析。 It was confirmed as Type 1 plasminogen deficiency.结论。在印度，木质牙周炎的报告很少。原因可能是罕见的疾病或漏诊。当诊断和治疗牙龈扩大时，必须强调适当的病史、适当的临床检查和组织病理学评估。如果怀疑有遗传疾病，也需要进行基因筛检。所有这些都将有助于临床医生正确诊断疾病和制定适当的治疗计划，以管理的条件。

1.简介

牙龈放大是在病人其中存在审美，功能，心理和牙周问题看到的共同特征。在大多数情况下的病因有炎症，内分泌，药物性，特发性，或癌起源。有，但是，其中的病因是晦涩某些罕见的情况。一个这样的条件是破坏性的膜质牙周病或木质牙周炎（LP）。这种情况归因于纤溶酶原缺乏。其他可能的原因，如自身免疫病或过敏性反应，创伤和病毒或细菌感染已经报道了1，2]。

血瘀取决于许多因素，如血管收缩，凝血因子的形成，纤维蛋白溶酶，尤其是纤溶酶。纤溶酶来源于纤溶酶原(PLG)， PLG是纤溶酶原的原酶;它在肝脏中合成，在血浆中循环。PLG在血管内外纤溶和创伤愈合中发挥重要作用。它通过组织型PLG激活剂(tPA)或尿激酶型PLG激活剂(uPA)切割Arg561-Val562肽键转化为纤溶酶。通过tPA激活PLG是导致血流中纤维蛋白凝块有效溶解的主要途径，而uPA激活PLG似乎主要负责介导与细胞表面尤其是伤口愈合和组织重构相关的PLG激活[3]。纤溶酶也用作广谱蛋白水解因子直接由降解细胞外基质蛋白，例如层粘连蛋白，纤连蛋白，和蛋白聚糖，或间接地通过激活潜金属蛋白酶。因此，它在组织动态平衡，例如，重塑，血管发生和伤口愈合了至关重要的作用。此外，纤溶酶也被发现在宿主发挥防御感染的重要作用[4，五]。

纤溶酶原缺失是一种罕见的（1.6百万个体）常染色体隐性遗传引起的纤维蛋白溶酶原基因PLG的纯合子或化合物杂合子突变的疾病。该PLG基因定位于染色体6q26-Q27。它跨越大约DNA的52.5千碱基对（kb），包括19个外显子和内含子18。The PLG cDNA of 2.7 kb encodes a protein consisting of 791 amino acid residues [6]. 有两种类型的纤溶酶原缺乏症：（1）低质血症（I型PLG缺乏症），其中 （正常范围6~25 mg/dL）和高达33%的功能活性（正常范围80~120%）和（2）胞浆蛋白血症（II型PLG缺乏症），其中免疫反应性PLG水平在正常范围内，但PLG的比活性降低[7-10]。

低纤血症患者的牙龈肿大被描述为“淀粉样溃疡型牙龈增生”或破坏性膜性牙周病(木质牙周炎)。木质牙周炎(ligneous titis, LP)一词最早由Gunhan等人提出，用来描述一种破坏性的膜性牙周病[11]。LP通常开始于童年与结膜以及牙龈黏膜为受灾最严重的部位[1，12]. 木质牙周炎的特征是牙龈肿大和严重的附着丧失，这与纤溶酶原缺乏、固有层淀粉样物质积聚和纤维蛋白沉积有关[五，11，13]。LP的大多数病例已报告有木制结膜炎（LC），这表明两者的临床表现可能与关联。LC is a rare form of chronic conjunctivitis that usually affects children, girls more often than boys (3 : 1), and can occur at any age. It is characterized by fibrin-rich pseudomembranes mainly on tarsal conjunctivae [1，8]。II型PLG缺乏症患者，但是，从来没有报发展伪膜性病变。

在这种情况下，报告中，谁与广义膜质牙龈肥大提出了一个26岁的男性患者的临床，病理，和遗传评估提出。

2.病例报告

一位26岁男性病患向本诊所报到，主诉为牙龈普遍肿胀、牙龈疼痛及出血。牙龈肿大是从儿童时期开始出现的，并且在逐渐增大。扩大部分先前已局限于部位，并在8岁时手术切除，但复发。他定期进行口服预防。他是二级血亲父母的第三个孩子。出生时，他出现多囊性脑积水，脑室-腹腔分流术引流。自幼，他还出现大量结膜肉芽肿性生长。角膜受累和慢性阻塞导致15岁时左眼进行性失明。病理组织学评估导致木质结膜炎的诊断。

2.1条。临床及影像学检查

口腔内检查显示实性、结节性、脆弱的红斑和增生性牙龈增大，累及上颌和下颌弓的边缘和附着牙龈。牙周评估显示全身性严重牙周炎、溃疡和白黄色纤维蛋白假膜（图1)。Probing showed increased pocket depths ranging from 8 to 10 mm in many teeth, bleeding on probing in over 30% of sites, and generalized tooth mobility. The panoramic radiograph showed generalized alveolar bone loss of more than 50%, especially in the posterior teeth (Figure2)。复发性结膜炎被视为白色膜在上和下眼睑的粘膜（图3)。患者的生长发育在正常范围内，没有其他家庭成员报告类似的发现。

2.2。实验室检查

血液学评估和生化试验完成所有这些都是除了血浆纤溶酶原活性正常参数这表明<5％（生物参考=低，参考间隔：75-140％）的电平内时，的乳酸脱氢酶（LDH）水平331 IU/L ( ),SGOT/AST levels of 60 IU/L ( ),SGPT/ALT水平为66 IU/L( )。纤溶酶原缺乏症诊断为低质血症，称为I型PLG型纤溶酶原缺乏症。血液学评价及肝功能、血清蛋白、氮质血症、血糖、激素、肾功能等生化指标均在正常范围内。

2.3。组织病理学检查

在局部麻醉的作用下，进行了牙龈扩大的切口活检。苏木素-伊红染色软组织切片显示为角化的层状鳞状上皮，与纤维血管结缔组织相连接，具有分叉和吻合的网状网脊。结缔组织显示上皮下均匀的嗜酸性物质沉积，类似于淀粉样蛋白。这些区域相对无细胞。结缔组织深部可见弥漫性混合炎性细胞浸润，主要由中性粒细胞、淋巴细胞和浆细胞组成。切片显示毛细血管和渗出的红细胞。牙龈活检均为纤维蛋白染色，但淀粉样蛋白、脂质、角蛋白、免疫球蛋白和糖原染色为阴性(刚果红)。马松的三色性为阴性，PAS为阳性(见图)4)。

2.4。基因测试和变异解读

1型纤溶酶原缺乏有关木质牙周炎的临床和组织病理学诊断为后，DNA测试是做在MedGenome实验室，班加罗尔，印度的病人。执行的测试方法是针对基因测序。选择性捕获和蛋白编码基因组的区域的测序/进行的基因。在外显子区域鉴定的突变通常是可操作的时相比，发生在非编码区的变化。靶向测序表示成本效益的方法来检测变体存在于多个/大基因的个体。提取DNA从血液用于使用定制捕获试剂盒来进行靶向基因捕获。将文库测序 覆盖范围的Illumina测序平台上。使用BWA方案[（GRCH37 / hg19）中得到对准以人参照基因组的序列14，15]。使用皮卡德和GATK 3.6版本，以确定它分析变异相关的临床症状[16，17)(图五)。

变异解释是PLG基因第7外显子（chr6:161137712G>a；深度：50x）的纯合错义变异，导致在密码子235处组氨酸取代精氨酸（p.Arg23His；enst0000308192.9）。遗传为常染色体隐性遗传。所观察到的变异存在于纤溶酶原蛋白的kringle结构域中[18]以前根据临床和SwissVar报告为致病性[19，20.]. 在1000个基因组、ExAC和MedGenome实验室的内部数据库中，还没有报道过p.Arg235His变异。该变种的硅内预测可能受到多酚-2（HumDiv）和SIFT和MutationTaster 2的破坏。参考密码子在物种间是保守的。对于OMIM表型，1型纤溶酶原缺乏症（OMIM#217090）是由PLG基因（OMIM）的纯合或复合杂合突变引起的173350）。

2.5。治疗完成

LP的诊断后，牙齿状况的管理做。Supra-和龈下清创术是在局部麻醉下进行的。口腔卫生指导都给了谁是建议每天用0.2％洗必泰二葡萄糖两次冲洗为期两周的患者。在牙周袋深度的显着降低和探诊出血八周被发现，但放大依然存在。病灶的手术切除物通过内部斜面牙龈上的右上象限，并通过在左上象限二极管激光器来完成。然而，病变复发3个月后，看到（图6)。该病人还被转介到眼科诊所，以治疗木制结膜炎。

3.讨论

在这份报告中，LP的情况下，一直与相应的临床，影像学，病理学，并且除了其管理通过切除基因研究结果提出一起。只有纤溶酶原缺失和口腔病变的病例数量有限，已文献报道[五]。先天性纤溶酶原缺失是一种罕见的常染色体隐性疾病，其临床上的特征在于慢性粘膜伪膜，在上颌骨和下颌骨都结节放大取决于皮下纤维蛋白沉积和炎症[11，21]。现在是有据可查的hypoplasminogenemia是一种多系统疾病。的74例严重（即，纯合的或复合杂合的）hypoplasminogenemia集合中的临床表现显示为9.54个月（范围3天〜61岁）的第一临床表现的年龄中位数。The female-to-male ratio was 1.43 : 1. The majority of the affected patients suffered from ligneous conjunctivitis (81%) and ligneous gingivitis (30%). Other manifestations included the involvement of the upper and lower respiratory tract (20%), the middle ear (15%), the female genital tract (9%), the gastrointestinal tract (2.7%), the kidneys (4%), and the skin (juvenile colloid milium: 1%). Congenital occlusive hydrocephalus was seen in 12% of the patients. A few (5%) patients exhibited Dandy-Walker malformation, a congenital hypoplasia, and upward rotation of the cerebellar vermis and cystic dilation of the fourth ventricle [7，22-25]. 在本病例中，患者表现为先天性脑积水，木质结膜炎，并扩大在两个颌骨自儿童时期。根据临床和放射学检查结果，我们考虑了LP的临时诊断。

在LP见过的临床表现的确切病理生理机制尚不清楚。在体外数据和动物实验表明在组织修复和宿主防御机制，改变是负责的发病和牙周破坏进展[4，26]。纤溶酶原起着血管内和血管外纤维蛋白溶解，伤口愈合，细胞迁移，组织重塑，血管生成和胚胎发生[重要作用27]。通过纤溶酶局部细胞外的纤维蛋白溶解是必需的初始去除富含纤维蛋白的基质，以及对于肉芽组织的重塑和完成伤口愈合[10，28，29]。由于hypoplasminogenemia引线该途径的障碍为纤维蛋白的积累和增加的炎症反应。因此，在伤口愈合的过程中停止在肉芽组织形成和细胞蛋白水解阶段，然后其可以进一步支持病原体的侵入。这个过程在粘膜特别是显着的，例如牙周组织[29，三十]. 只有32%的PLG 1型缺乏症患者发展为木质牙周炎，这一事实有力地支持了外部诱因，即创伤或感染，可能在本病的发病机制中起着额外的重要作用[五，10，31]。在与木制牙周炎文献报道的患者的平均年龄是12-18岁，而孤例已经在老年患者被报道;这些差异可能反映了PLG活性变异由于不同的纤维蛋白溶酶原基因突变[32]。

组织病理学检查是为了明确诊断。严重的急性炎症和与广泛的血纤维蛋白泄漏上皮的不规则棘和淀粉样固有层材料的堆积是这样的疾病在组织病理学检查的特征。该冷凝的血纤维蛋白的积累缺乏网状纤维[11]。多种其它玻璃样沉积物，从经典的淀粉样蛋白与免疫球蛋白，纤维蛋白，纤维蛋白原和白蛋白的混合物，可能会在齿龈中找到。事实上，淀粉样蛋白是本身实体的频谱的非特异性术语，包括免疫球蛋白轻链，血清淀粉样纤维状蛋白，β2微球蛋白，转甲状腺素蛋白的角蛋白，和其它[33]。在当前情况下也一样，切片显示parakeratinised分层鳞状上皮表面具有支链和吻合关联表皮突与纤维血管结缔组织。结缔组织显示上皮下均匀的嗜酸性物质沉积，类似于淀粉样蛋白。这些区域相对无细胞。牙龈活检均为纤维蛋白染色，但淀粉样蛋白、脂质、角蛋白、免疫球蛋白和糖原染色为阴性(刚果红)。马松阴性和PAS阳性可变。这些发现证实了LP的诊断。

Inherited homozygous or compound-heterozygous hypoplasminogenemia is a very rare disorder (with an incidence estimated at below 1 : 10) which is associated with deficient extravascular PLG-dependent fibrinogen clearance leading to impaired wound healing mainly of mucous membranes. In affected patients, the wound healing capacity seems to be arrested at the stage of granulation tissue formation [8]. 研究表明，K19E突变是全世界低质血症患者最常见的分子遗传缺陷[25]。各种其它遗传异常已经在PLG基因被鉴定与杂合的，纯合的，和化合物的杂hypoplasminogenemia科目：错义突变包括T9N，L128P，R134K，G142R，G176D，T181P，R216H，D219N，R234H，P285A，P285T，R306H，N307I，T352I，P353A，P491R，A505V，R513H，S575P，W597C，A675T，P744S，C765G，和R776H;无义突变包括C133X，K378X，Q380X，E460X，R471X，Q540X，和W597X;移码突变包括W417fsX432，E455fsX493，V563fsX580，和L650fsX652;和剪接位点突变包括IVS11-2A / G，IVS11-7T / G，IVS11 + 1G / A，和IVS17 + 1delG以及氨基酸缺失突变K212del和氨基酸插入突变T319_N320insN [7，22-25]。

先天性杂hypoplasminogenemia是一种罕见的疾病，并于1982年首次在患者中与血栓栓塞性疾病描述34]。据早前认为杂hypoplasminogenemia可能是静脉血栓形成的危险因素;然而，由Drew等的研究。曾建议分离杂合或纯本身/化合物 - 杂hypoplasminogenemia不是用于深静脉血栓形成的危险因素[35]. 1997年，Schuster等人。在PLG基因中显示出明显的纯合子和复合杂合子突变，并证实了这种疾病的常染色体隐性遗传[23]。有研究表明hypoplasminogenemia全世界的发病率小于1％。大量流行病学研究中，在英国献血者进行证实25总分9611周的患者或0.26％[的杂合（无症状）纤溶酶原缺失的观察速率36]. 在美国明尼苏达州，不同地理区域的（杂合子）低质血症的发病率被粗略估计为0.35%（仅白人受试者）[37]，在德国南部[0.13％38]，和在日本[0.42％39]。

在我们的案例中，遵循GATK最佳实践框架来确定样本中的变体。利用VEP程序对Ensembl-release 87人类基因模型进行变异的基因注释[40]。临床相关的突变使用文献发表的变种和一组疾病数据库，ClinVar，OMIM，GWAS，HGMD和SwissVar的注释。基于在1000基因组第3阶段，EXAC，EVS，dbSNP147，1000日本基因组等位基因频率，以及我们内部的印度人口数据库的常见变异过滤。非同义变体的影响，使用多个算法如PolyPhen-2，SIFT，MutationTaster 2，MutationAssessor，和LRT计算。只有非同义和剪接位点变异体组成的8332个基因被用于临床解释的临床外显子组小组发现。没有报道，不会导致在编码区的氨基酸的任何变化沉默变异。在组氨酸的精氨酸密码子235中的氨基酸置换的结果（p.Arg23His; ENST00000308192.9）检测：;：在PLG基因的外显子7纯合错义变异（50X CHR6深度161137712G> A）。继承是常染色体隐性遗传。所观察到的变化在于所述纤溶酶原蛋白的和三环域先前已报道为致病按ClinVar和SwissVar [18-20.]。

这种破坏性牙周病的最典型的特征是普遍的膜，在这两个上下颌导致快速失牙牙龈呈结节状放大，尽管一些治疗的尝试[11]. 已经尝试了几种治疗方法来减少细菌负荷以减少炎症，从而减少疾病的进展；这些方法包括刮治和根刨、洗必泰冲洗、抗生素的使用和牙周手术[9，25，三十]。Neering等。有报道说，患者PLG缺乏型我可以从非手术的牙周治疗中获益，包括与辅助抗生素治疗，并有严格的牙周支持治疗方案，每三个月[组合全口消毒32]. 大多数报告被描述为由于牙龈快速再生和进行性骨丢失而导致的失败[五]。斯库利等人。建议，齿龈病变可通过局部肝素或静脉内纯化纤溶酶原来控制。41]. Gunhan等人。指出全身性纤溶和抗血栓药物可能比局部治疗更有益，因为木质病变往往涉及几个粘膜区域[11]。管理牙龈放大传统的牙周治疗选择包括牙龈或皮瓣手术。其主要目的是切除放大并重新建立健康的牙龈边缘和轮廓。在襟翼手术愈合图案是由主要意图，而在牙龈，它涉及通过二次意图愈合。这些愈合机制涉及纤维蛋白凝块，它创建了一个框架正常牙周组织重新生长的形成。然而，患者的纤维蛋白溶酶原缺乏，纤维蛋白的增生纤溶酶结果的不足之处。这是这些患者常规牙周治疗模式失败的主要原因。病例报告表明，与华法林治疗发挥防止过3年的54岁病人的观察期内复发性牙龈增生的保护。The authors reported about a combination of gingivectomy, an administration of 20 mg doxycycline daily, and the use of a 0.12% chlorhexidine digluconate mouth rinse. One week after surgery, the patient started with 5 mg warfarin daily for an indefinite time [42]。Silva等人报道了系统性和外用皮质类固醇后口腔粘膜病变的完全消退[43]。最近的临床试验由Shapiro等人。是第一个评价谷氨酸纤溶酶原在儿童和成人先天性纤溶酶原缺失的临床应用。Human Glu-plasminogen replacement therapy was administered intravenously at 6.6 mg/kg every 2-4 days to 14 patients for a period of 12 weeks. Upon administration, results show the achievement of physiological levels of plasminogen activity that temporally coincided with clinical efficacy and improved disease management [44]。在目前的情况下，26岁的男性病人报告自幼目前牙龈放大。切除病灶是在一侧上，并与在另一侧的二极管激光器与外科刀片完成的。然而，病变复发的3个月内均可见。

4。结论

本病例报告探讨一位26岁男性病患合并1型纤溶酶原缺乏症之木质牙周炎的诊断。临床表现为牙龈广泛肿大。通过这个病例报告，我们想强调的重要性，一个彻底的历史，口腔内的临床评估，放射学评估，血液学检查，作为一个不同的病因报告牙龈扩大。活检标本的组织病理学检查有助于确诊。基因测试有助于准确识别基因、位置、变异、合子性和遗传模式。用手术和激光技术切除扩大部分不成功，并发生复发。由于缺乏有效的治疗，在这种非常罕见的血液病的负担下，患者的痛苦增加了。

缩写

LP：	木质牙周炎
PLG：	纤溶酶原
信用证：	木质结膜炎
谷草转氨酶：	血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶
AST:	门冬氨酸氨基转移
SGPT：	血清谷丙转氨酶
ALT：	丙氨酸转氨酶
PAS：	周期性acid-Schiff
BWA方案：	伯罗斯 - 惠勒校准程序
筛：	尺度不变特征变换
OMIM：	在线人类孟德尔遗传
盖特：	基因组分析工具
VEP：	变异效果预测
GWAS：	全基因组关联研究
HGMD：	人类基因突变数据库。

同意

提交人证明他们已获得适当的患者同意书。在表格中，患者同意将其临床信息在日志中报告。病人明白他的姓名和首字母不会被公布，并且会尽力隐藏他的身份；但是，不能保证匿名性。

利益冲突

没有利益上的冲突。

参考

1. A. A. Hidayat和P. J. Riddle， "木制结膜炎:17例临床病理研究，"眼科卷。94，没有。8，第949-959，1987。查看位置：出版商网站|谷歌学术
2. E. J.荷兰，C. C.陈，T.桑原，A. G.巴，J. J. Rowsey和R. B. Nussenblatt，“免疫组织调查结果和处理的结果与在环孢菌素木本植物结膜炎，”美国眼科杂志卷。107，没有。2，第160-166，1989。查看位置：出版商网站|谷歌学术
3. T. H.布格，M. J.轻拂，M. J.丹东等人，“尿激酶型纤溶酶原激活剂是有效地在不存在与其受体或组织型纤溶酶原激活的纤维蛋白清除率，”美国国家科学院院刊卷。93，没有。12，第5899-5904，1996。查看位置：出版商网站|谷歌学术
4. R、 Sulniute，T.Lindh，M.Wilczynska，J.Li和T.Ny，“纤溶酶在预防小鼠牙周炎中是必不可少的。”美国病理学杂志，第179卷，第2期，第819-8282011页。查看位置：出版商网站|谷歌学术
5. S. Sivolella，M.德比亚吉，M. T.萨托，M. Berengo和E. Bressan的“破坏性膜质牙周病（牙龈炎木质）：文献综述”，杂志牙周病卷。83，没有。4，第465-476，2012。查看位置：出版商网站|谷歌学术
6. T、 E.Petersen，M.R.Martzen，A.Ichinose和E.W.Davie，“纤溶酶原基因的特征，纤溶酶原是纤溶系统中的关键原酶。”生物化学杂志卷。265，没有。11，第6104-6111，1990。查看位置：谷歌学术
7. 五、 Schuster，S.Seidenspinner，P.Zeitler等人，“纤溶酶原基因的复合杂合子突变倾向于木质结膜炎的发生”血卷。93，没有。10，第3457-3466，1999年。查看位置：出版商网站|谷歌学术
8. 五，舒斯特尔和S. Seregard，“木本植物结膜炎”眼科调查卷。48，没有。4，第369-388，2003。查看位置：出版商网站|谷歌学术
9. I.库尔图卢斯，A. Gokbuget，A Efeoglu等人，“Hypoplasminogenemia用木制牙周炎：一个失败的局部治疗方法，”。杂志牙周病，第78卷，第6期，第1164-1175页，2007年。查看位置：出版商网站|谷歌学术
10. 五，舒斯特尔，B.Hügle和K.毒性当量因子“纤溶酶原缺失，”血栓与止血，第5卷，第12期，第2315-2322页，2007年。查看位置：出版商网站|谷歌学术
11. O。Günhan，M.Günhan，E.的Berker，C. A.Gürgan和H.勒姆，“破坏性膜质牙周病（牙周炎木质），”杂志牙周病卷。70，没有。8，第919-925，1999。查看位置：出版商网站|谷歌学术
12. O。Gunhan, B. Celasun, F. Perrini等人，“由于淀粉样物质的积累而导致的牙龈扩大，”口腔病理与医学杂志，第23卷，第9期，第423-428页，1994年。查看位置：出版商网站|谷歌学术
13. T. Baykul和Y. Bozkurt，“破坏性膜牙周病（牙周炎的木质）：病例报告和3年随访，”英国牙科杂志卷。197，没有。8，第467-468，2004。查看位置：出版商网站|谷歌学术
14. H、 李德斌和R杜斌，“快速准确的长读对齐与Burrows-Wheeler变换”生物信息学卷。26，没有。5，第589-595，2010。查看位置：出版商网站|谷歌学术
15. L. R.迈尔，A. S.茨威格，A. Hinrichs先生S.等人，“UCSC基因组浏览器的数据库：扩展和更新2013年”。核酸的研究，第41卷，第D1号，第D64-D69页，2012年。查看位置：出版商网站|谷歌学术
16. A. McKenna的，M.汉娜，E. Banks等人。“基因组分析工具包：用于分析下一代DNA测序数据MapReduce的帧工作，”基因组研究卷。20，没有。9，第1297至1303年，2010。查看位置：出版商网站|谷歌学术
17. H、 Li，B.Handsaker，A.Wysoker等人，“序列对齐/映射格式和SAMtools”生物信息学卷。25，没有。16，第2078至79年，2009年。查看位置：出版商网站|谷歌学术
18. http://pfam.xfam.org/protein/p0747。
19. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/RCV000014545.25。
20. http://web.expasy.org/variantpages/VAR018659.html。
21. J、 B.Bateman，T.H.Pettit，S.J.Isenberg和K.B.Simons，“木质结膜炎：一种常染色体隐性疾病，”小儿眼科与斜视杂志卷。23，没有。3，第137-140，1986。查看位置：出版商网站|谷歌学术
22. D.肖特，C. E. Dempfle，P. Beck等人，“治疗用与木质结膜炎和纯合纤溶酶原缺失婴儿的纯化纤溶酶原浓缩物，”新英格兰医学杂志卷。339，没有。23，第1679-1686，1998。查看位置：出版商网站|谷歌学术
23. 五，舒斯特尔，A. M. Mingers，S. Seidenspinner，Z.Nüssgens，T Pukrop和H. W. Kreth，“在两个无关的女孩与木制结膜炎纤溶酶原基因纯合突变，”血，第90卷，第3期，第958-9661997页。查看位置：出版商网站|谷歌学术
24. V.舒斯特，P.蔡特勒，S. Seregard等人，“纯合的和杂合的化合物的I型纤维蛋白溶酶原缺乏是木质结膜炎的常见原因，”血栓与止血卷。85，没有。6，第1004至1010年，2001。查看位置：谷歌学术
25. 毒性当量因子K.，M. Gueorguieva，J. Klammt等人，“分子和I型纤维蛋白溶酶原缺乏临床谱：一系列的50个例，”。血卷。108，没有。9，第3021-3026，2006年。查看位置：出版商网站|谷歌学术
26. O。Günhan，A Avci的，Ö。Dereci，S。的Akgun，和B. Celasun，“血纤维蛋白的广泛的积累和伴随木质粘膜病（木质牙周炎）的发病机理中上皮变化，”美国杂志的皮肤病理学卷。34，没有。1，第35-40，2012。查看位置：出版商网站|谷歌学术
27. F、 J.Castellino和V.A.Ploplis，“纤溶酶原/纤溶酶系统的结构和功能，”血栓与止血卷。93，没有。4，第647-654，2005。查看位置：出版商网站|谷歌学术
28. J.沙勒和S. S.格柏，“纤溶酶抗纤溶酶系统：结构和功能方面，”细胞与分子生命科学卷。68，没有。5，第785-801，2011。查看位置：出版商网站|谷歌学术
29. E. Zorio，J. GILABERT-Estelles，F.西班牙，L.圣拉蒙R. Cosin，和A. Estelles，“纤维蛋白溶解：关键新发病机制，”目前药物化学，第15卷，no。9，页923-929,2008。查看位置：出版商网站|谷歌学术
30. R、 Mehta和A.D.Shapiro，“纤溶酶原缺乏症”血友病卷。14，没有。6，第1261-1268，2008。查看位置：出版商网站|谷歌学术
31. S. K.饶，J.比斯瓦斯，R. Rajagopal，G. Sitalakshmi和P.帕德马纳班，“木本植物结膜炎：3例临床病理研究，”国际眼科卷。22，没有。4，第201-206页，1998年。查看位置：出版商网站|谷歌学术
32. S. H. Neering，S. Adyani-主命，A.克洛克，S.Rüttermann，T. F. Flemmig和T. Beikler，“牙周炎与纤溶酶原缺乏相关的病例报告”BMC口腔健康，第15卷，no。1，2015年查看位置：出版商网站|谷歌学术
33. R. S. Cotran，五库马尔和S.一罗宾斯疾病的罗宾斯病理基础， WB Saunders，第二版，1989。
34. D. K.长谷川，B·J·泰勒和J. R.塔克，“血栓性疾病的三个家庭患有遗传性纤溶酶原缺失，”血卷。60，1982年。查看位置：谷歌学术
35. A. F. Drew, A. H. Kaufman, K. W. Kombrinck等，《纤溶酶原缺陷小鼠的木质结膜炎》血卷。91，没有。5，第1616至1624年，1998年。查看位置：出版商网站|谷歌学术
36. R. C.大吉，一D.沃克，J. A. Conkie，S. I.伊斯兰教和F麦考尔，“隔离家族纤溶酶原缺失可能不是血栓形成的危险因素，”血栓与止血卷。76，没有。6，第1004至1008年，1996。查看位置：谷歌学术
37. D、 戴克斯和H.Polesky，“PLG的发病率Q0等位基因人群中，”在高级法医血液遗传学，W.迈尔编着，第261-264，柏林，施普林格，1988。查看位置：出版商网站|谷歌学术
38. S、 Weidinger，W.Patutschnick和F.Schwarzfischer，“两个父系病例中沉默纤溶酶原（PLG）等位基因的进一步证据，”（杂志）献给Rechtsmedizin，第101卷，第2期，第99-104页，1988年。查看位置：出版商网站|谷歌学术
39. 。A.冈本，T.坂田，T. Mannami等人，“基于人群的纤维蛋白溶酶原活性的分布和患病率估计和相关性在日本纤溶酶原缺失的血栓性疾病：吹田研究”血栓与止血，第1卷第1期11页，2397-2403,2003。查看位置：出版商网站|谷歌学术
40. W. McLaren, B. Pritchard, D. Rios, Y. Chen, P. Flicek和F. Cunningham，“通过Ensembl API和SNP效应预测因子推导基因组变异的后果，”生物信息学卷。26，没有。16，第二〇六九年至2070年，2010年查看位置：出版商网站|谷歌学术
41. C、 Scully，A.Y.Gokbuget，C.Allen等人，“表明纤溶酶原缺乏（低质血症）的口腔病变”口腔外科，口腔医学，口腔病理学，口腔放射学，牙髓病学卷。91，没有。3，第334-337，2001。查看位置：出版商网站|谷歌学术
42. G.精细，K.鲍尔，M. AL-Mohaya，和S.-B.呜，“华法林木质牙龈炎的成功治疗，”口腔外科，口腔医学，口腔病理学，口腔放射学，牙髓病学卷。107，没有。1期，第77-80，2009年。查看位置：出版商网站|谷歌学术
43. G. B.席尔瓦，C. Bariani，E.F门多萨，和A. C.巴蒂斯塔，“临床表现，由于严重的纤溶酶原缺失的病例报告，”牙科杂志负责儿童卷。73，没有。3，第179-182，2006年。查看位置：谷歌学术
44. A. D.夏皮罗，C. Nakar，J.M. Parker等人，“纤溶酶原替代治疗儿童和成人先天性纤溶酶原缺失的治疗，”血卷。131，没有。12，第1301-1310，2018。查看位置：出版商网站|谷歌学术

版权

版权所有©2020 Arun Sadasivan等人。这是一篇在知识共享署名许可，它允许在任何媒体中不受限制地使用、分发和复制，前提是正确引用了原始作品。