引起心包炎肠球菌都有效采用包括抗菌剂和血液吸附在内的多层面方法治疗急性肝衰竭

抽象的

背景．脓毒症和脓毒症休克仍然是危及生命的疾病，死亡率高。我们报告了一种复杂的腹膜炎病皮炎和急性肝脏衰竭引起的脓毒症休克。使用肝脏最大容量（LiMax®）试验监测可能肝毒性抗生素治疗水平，并通过辅助血液用Cytosorb®补充标准处理。案例演示。病例的特点是一个29岁的女性与克罗恩病和恶病质的历史。腹膜炎所致肠球菌都有效后来被诊断由于回肠穿孔。该血源性传播导致心包炎。此外，脓毒症相关急性肝衰竭进一步复杂化的抗生素治疗。标准疗法，抗感染药物，以及血液净化的组合物与炎症的控制，血液动力学稳定，并且在血管加压支持一个伴随减少相关联。同时保持肝功能实现血浆胆红素水平的高效，持续减少。结论．这种情况表明，可以成功地治疗具有导致化脓性休克的非典型传染性焦点的复杂感染疾病。通过肝功能检测监测肝毒性抗生素药物的抗微生物（TIGECONONE和CASPOFUNGIN）和长期辅助血液吸附治疗的组合。

背景

2016年，在总共294万名“心脏诊断”的德国患者中，只有2531例因急性心包炎住院(估计占所有心脏诊断的0.086%)[1]．最常见的急性心包炎形式是原产地，自我限制，最小的危及生命的危险性。然而，如果未经处理的话，细菌性心膜炎显着与病毒来源的显着显着不同，并且如果未经处理的话，达到100％的致死率[2]．

心包炎表示炎性心脏病，并且可以潜在地诱导通过炎症介质如介导的全身性hyperinflammation IL-3.]．在这种情况下，可能发生多器官衰竭，进一步恶化预后。肝脏作为全身炎症过程的加速器，同时也是受害者，在其中起着关键作用[4.]．这一点必须考虑到，特别是当使用潜在的肝毒性药物(如抗生素/抗真菌药物)时。

这些罕见病例需要以个人和患者为中心的治疗计划。在目前的病例中，我们将建立的标准护理(包括抗菌治疗)与新的治疗方式(如用CytoSorb®和LiMAx进行血液吸附)相结合。CytoSorb®治疗用于细胞因子和胆红素水平升高。当与肝脏最大容量测试(LiMAx)相结合时(LiMAx是一种同样创新的诊断工具，用于在脓毒症相关肝衰竭的情况下调整抗感染药物)，其效果是附加的。因此，这些概念对我们的日常临床工作和复杂疾病的管理很有价值。

我们在这里报告一例29岁女性已知克罗恩病和恶病质谁发展细菌性心包炎引起肠球菌都有效，最可能的原因是腹膜炎继发急性肝衰竭。我们的方法包括一个个性化的治疗计划，包括抗菌剂、血液吸附和肝功能测试，使患者完全康复(在13周内)。

2.案例介绍

29岁女性，有克罗恩病和恶病质病史，因机械性肠梗阻，过去三周内出现疼痛性腹泻和体重意外下降13公斤。2周后因嗜睡加重、气体交换障碍(PaO2 48 mmHg)和高去甲肾上腺素需求(1.56)转入重症监护病房(ICU)μ克/公斤/分钟)。实验室化学显示肝脏和炎症参数显著改变(白蛋白23.8 g/l， γ - gt 118 U/l，碱性磷酸酶142 U/l，胆碱酯酶1814 U/l, CRP 194.8 mg/l，降钙素原59.80μg / l)。这与SOFA评分(顺序器官衰竭评估)为6相对应。

由于病情严重，需要剖腹探查以控制病源。术中发现下腹穿孔伴局部腹膜炎。行右侧半结肠切除、部分小肠切除及侧侧吻合。组织学显示回肠末端有大量慢性炎症，这是克罗恩病的典型表现。

术前开始使用哌拉西林/他唑巴坦进行抗生素治疗，根据阻力图持续4天(Providencia stuartii那大肠杆菌和厌氧细菌）。入住ICU抽取血培养阴性。该患者用分化体积和儿茶酚胺治疗。As she still required high doses of norepinephrine, a combination of citrate-anticoagulated continuous renal replacement therapy (CRRT) and a total of 3 adjunctive CytoSorb® hemoadsorption therapy sessions (for a total of 73 h) were applied, resulting in a rapid stabilization of her hemodynamic situation (norepinephrine to 8.3% of the maximum initial dose) and extubation on the day of CytoSorb cessation.

术后4天，患者病情迅速恶化，出现心动过速、低血压、高烧至39.0℃，血氧饱和度下降。患者必须重新插管，并开始使用去甲肾上腺素以稳定血流动力学(1.09μ克/公斤/分钟)。随着时间的推移，血液动力学稳定，而Diulesis自发地恢复，并且不久之后可能会停止肾脏替代疗法。

当天胸部x光检查显示有胸腔积液。为了寻找传染源，将样本(胸膜液、两组血液培养液和支气管肺泡液)送往微生物室，但结果为阴性。腹部和胸部CT扫描显示一个完整的吻合，但显示多个致密病灶在肺部。尽管微生物学呈阴性，我们还是决定通过使用美罗培南来加强抗生素治疗。动态最大肝功能容量试验(LiMAx®)值为57μg/kg/h，提示严重肝功能不全(图1）.此外，随后的CT扫描证实了肺部严重的、之前未知的肺气肿变化(大泡)，进一步损害了气体交换。在接下来的9天，胸部x线和CT扫描均显示形态改善。然而，患者病情迅速恶化，现表现为多器官功能障碍综合征(SOFA评分12)。炎症标志物明显升高，无尿，而FiO₂等级需要增加到100%。肝功能仍严重受损。假设为感染性休克综合征，取血培养标本;然而，没有显示细菌或真菌生长。

由于患者当时需要连续静脉静脉血液透析(CVVHD)，因此决定第二次应用CytoSorb®系统，以减轻高炎症反应。在脓毒症相关急性肝衰竭的情况下，这也可以消除肝脏代谢物，如胆红素、氨和胆汁酸(图)2）.因此，另外13个CytoSorb吸附剂盒连续使用了346小时。在最大限度的跨学科护理(开腹手术、CRRT、肝脏和通气支持、心包引流、抗菌治疗等)下，高炎症反应正在下降，导致血管加压素需求显著下降(血管加压素支持减少至最大初始剂量的16.9%，分别)和胆红素水平正常化(图2)伴利尿发作。

急诊再次开腹排除任何腹腔内的败血症来源。然而，超声心动图显示心包积液明显增加，诊断为心包填塞。病人接受了心包穿刺，并插入引流管。

一天后，肠球菌都有效在心包液体中，也在所有的血培养，腹腔内，尿液和气管液体中。所有菌株都证明有相同的阻力模式，这表明一个共同的来源，最有可能是回肠破裂。病理组织学上，粒细胞丰富的心包积液被发现是一种华丽的炎症表达。基于这些发现，立即改变抗生素治疗方案是必要的。考虑到风险(肠外营养、腹腔内穿孔和免疫抑制)，在替加环素和抗真菌卡泊芬金的辅助下进行抗菌化疗是合适的。加用卡泊芬金的抗菌化疗具有潜在的肝毒性(可能评分:D(临床可检测到的肝损害的可能原因))[5.]使用Limax®测试密切监测（总共8次测量）。剂量相应地减少（图3.）[6.]．至于替加环素，它没有证明对肝功能（有负面影响的可能性评分：电子（临床上明显的肝损伤的未经证实但怀疑原因））[7.], standard dosing of 50 mg twice daily was applied.

炎症参数在接下来的一周持续改善(图)2）.儿茶酚胺剂量降低，并改变了侵入性通气以辅助通风。逐渐，降低镇静率，患者重新定位意识。她的精神状态不断改善。为了促进断奶，进行了气管切开术。与此同时，患者的整体临床病情随着沙发得分的减少而改善。由于去甲肾上腺素要求很少，停止了Cytosorb®治疗。五天后，大肠都有效在持续使用替加环素进行抗菌治疗的情况下，从中心静脉导管顶端培养。拔除导管，替加环素改为利奈唑胺(600mg，每日2次)。8天后，LiMAx®检测显示肝脏功能稳定，但仍中度受限(136μg / kg / h）（图1）.在进一步改善后，患者于首次入院53天后出院，临床情况稳定。

3.讨论

据我们所知，这是第一次详细描述大肠都有效心包炎患者，由于多种不同的慢性疾病(克罗恩病、恶病质)和急性疾病(细菌性心包炎中感染性休克伴多器官衰竭)引起复杂的病理生理变化。成功的治疗是基于多学科和多层次的跨学科干预，包括抗感染治疗、CytoSorb®-cartridge血液吸附和动态肝功能检测。

细菌性非心脏外科性心包炎非常罕见[1那2，主要是由葡萄球菌种虫害的同时链球菌， 包含Enterococci却很少被发现。在我们的镇静患者中，除了不断增加的危及生命的血流动力学影响的心包积液外，没有临床症状，如胸痛、心包摩擦、心电图改变或临床旁发现。超声心动图是唯一快速诊断和治疗的方法。

大肠都有效是一种非常罕见的急性细菌性心包炎病原体。它更有可能发生在免疫抑制[8.]在我们的患者中看到，由于长期类固醇治疗，由于已知的克罗恩病引起的长期类固醇治疗，由于长期类固醇治疗而导致感染的高风险。最有可能的原因是来自初始腹部焦点的心血管散落感染。微生物诊断证实肠球菌都有效这造成了在我们的病人心包炎。我们决定结合使用静脉注射治疗与替加环素与卡泊芬净，这是剂量适用于肝功能严重受损。由于有杀菌卡泊芬净剂量不足的风险，在静态肝功能值，并具有良好的临床成功临床表现的相关性进行了测试LiMAx®动态监测肝功能。

感染性休克患者出现肝功能障碍或肝功能衰竭[9.]并且各种常用于密集护理医学的不同药物（抗激发学，神经抑制剂，抗癫痫药，抗生素和抗真菌）都会导致肝毒性效应，加剧预先存在的肝功能障碍，或引起所谓的药物诱导的肝功能衰竭（DILI）[10.-12.]．静态肝功能测试(如胆红素和转氨酶)只提供肝功能的快照，而LiMAx®测试允许定量、动态测量最大肝功能容量[13.]．为了排除对甲基汀素代谢的任何影响，CVVHD在每个LiMax®测量的持续时间内暂停。Limax®结果如图所示1．注意，结果是315μG /kg/h或以上为生理学[14.而较低的数值则表示肝脏功能可能受损。任何低于140的值μG /kg/h强烈提示严重肝功能不全。测试结果小于100μG /kg/h合并呼吸功能障碍与死亡率增加相关[15.]和价值<60 μG /kg/h提示急性肝衰竭。

通过使用LiMax®测试，我们能够确定肝脏的实际功能状态，而标准方法显示出在病理肝值的功能丧失和旁立术之间存在几天的延迟（图1和2）.这使肝功能，例如的药物诱导的损伤的检测，通过卡泊芬净，在早期阶段，同时时间来评估在感染性多器官功能衰竭的上下文肝功能。Hence, instead of the recommended caspofungin dose of 50 mg once daily, we decided to reduce the dose to 35 mg daily, thus possibly preventing further toxic damage. During the course of the clinical improvement, the LiMAx® reading increased to 131 μG /kg/h与临床改善平行，表明卡泊芬金剂量下肝功能缓慢恢复，因此没有进一步的中毒性肝损害假设。

在持续肾替代治疗(CRRT)下，由于药物代谢动力学改变，错误或剂量不足和治疗失败的风险增加([16.];表格1）.CRRT下抗菌化疗缺乏剂量建议[17.]．CytoSorb吸附器也是如此。

在报告的情况下，总体结果要考虑到生活的严重威胁，微生物的发现，潜在的感染难以定位，现有的多器官衰竭严重肝衰竭，需要与相关的直接成果快速，杀菌疗法tissue levels led us to intentionally administer an antibiotic therapy with tigecycline in an unchanged standard dose (i.e., without the weight-adapted required dose reduction), under dynamic monitoring of liver function. In cases of severe liver dysfunction, dose adjustment to  mg daily should be performed.

由于 kDa与CytoSorb®吸附剂的相互作用不太可能。因此，萃取率在85 ~ 100%之间存在相关吸附现象[16.]，用于各种抗生素和抗真菌药物(表1）.剂量调节难以推断，因为在前两小时内清除是最高的[18.]．因此，应考虑在头几个小时内给予额外的抗生素/抗真菌剂量。如有可能，应加强药物监测。在我们的案例中，CytoSorb对利奈唑胺的相关吸附[19.那20.]在除了所描述的高的肝毒性是一个进一步的理由与替加环素，而不是与利奈唑胺执行主要疗法。

在脓毒性休克患者中使用CytoSorb®吸附剂，目前在适应症、治疗起始和持续时间以及潜在的临床益处方面一直是争议性讨论的主题。我们使用CytoSorb®在合并条件下(败血性休克/肝功能衰竭)的总治疗时间为419小时，此前未公布。在治疗期间，采用跨学科的重症监护治疗(开腹手术、CRRT、肝脏和通气支持、心包引流、抗菌化疗、在两个周期(住院第15天至18天和住院第22天至38天)中，联合CytoSorb®作为单独的辅助治疗概念，可以控制高炎症，并明显降低血管加压素的需求(图)2）.

重要的是，在整个治疗过程中，胆红素血清浓度几乎是正常的，这只能解释在持续肝衰竭治疗的2.5周内细胞吸收的有效清除(图)2）.在这方面，最近的数据表明，Cytosorb吸附剂可以溶解强的胆红素 - 白蛋白结合和吸附胆红素，而无需对白蛋白浓度的相关变化[22.]．因此，CytoSorb是一种很有前途、易于实施的肝支持方法。结合胆红素和胆汁酸的吸附和消除，相关细胞因子的调节，以及通过平行肾脏替代手术减少多余的氨水平，使功能恢复或原位肝移植的时间缩短[22.]．这个概念已经被几个作者描述过[23.-25.]．

4.限制

综观复杂的处理过程，仍有一些方面值得探讨。替加环素和卡泊芬抗菌治疗12天，利奈唑胺共41天(包括康复治疗)使患者完全康复。更短的疗程是否足够尚不清楚。对于“原始”腹腔内病灶、可能的混合感染和现有的肝功能衰竭，我们决定优先使用替加环素。达托霉素不用于心包治疗大肠都有效由于其有限的频谱和关于最佳剂量的持续讨论，但与Linezolid相比具有更好的疗效。此外，如Linezolid，Daptomycin被归类为对肝脏的毒性，因此在此被认为是治疗选择（可能性得分：C（可能的临床上可检测肝损伤的可能原因）。导管相关的感染大肠都有效在第43天，持续服用替加环素可能是由于高分布量(7-12 l/kg)和由此产生的(过)低血清水平(30)[26.]．

我们故意决定在心包炎中的超声心动图监测作为我们的风险效益分析，并避免了心包空间的反复穿刺。因此，微生物卫生设施不可检测。

我们假设在脓毒性休克中使用LiMAx试验动态肝功能测量能够实时反映多器官衰竭时的肝功能。由于成本原因，更频繁的，例如，每日测定是不可能的，因此治疗上的重要信息可能没有被记录下来。

Kogelmann等人建议每隔24小时更换CytoSorb墨盒[27.]．在我们的例子中，平均变化间隔是30.2小时。考虑到饱和动力学随时间的变化，必须假定间隙随时间而减小。可以证明，通过将CytoSorb®墨盒的寿命缩短至24小时，可以获得更好的血液吸附治疗效果。

5。结论

据我们所知，这是患有胸腔疾病引起的腹部穿孔的患者的第一个案例报告，其具有最可能血液发生的次要心包感染。患者需要量身定制和非常规的治疗方法。特别地，首次描述了具有动态肝功能试验（Limax®），适应的抗生素/抗致药物和长期使用Cytosorb®Adsorber的化脓性肝功能衰竭的管理。需要进一步的研究来澄清所提出的概念在多大程度上可以有助于降低败血症中的高死亡率，这几十年来保持不变。

缩写

c反应蛋白:	c反应蛋白
一般:	连续肾替代疗法
CVVHD:	连续静脉血液滤过
帝力:	药物引起的肝衰竭
ICD-10：	国际疾病守则-10
ICU：	重症监护室
Limax：	肝最大容量试验
融合:	模型终末期肝病
沙发:	顺序器官衰竭评估。

伦理批准

不适用。

同意

患者给予知情同意，以公布该病例的信息。

的利益冲突

TK从Cytosorbent Europe公司收取了演讲费。其他作者声称他们没有利益冲突。

作者的贡献

TK对重症监护病房进行治疗患者，分析和解释了关于微生物方面的数据以及败血症治疗，并是写作稿件的主要贡献者。MWP在界面对待患者并从感染的角度下修改稿件。SA分析并解释了临床资料，也参与了手稿的创建。CK分析和解释了关于手术方面的数据以及关于肝功能和Limax诊断的数据，并重新加工了稿件。es进行了文献研究并审查了手稿。DH分析和解释了厌氧的角度来看的数据，并重新制作了稿件。GW分析和解释了外科观点的数据，并重新制作了稿件。CE广泛参与临床治疗的各个方面，并修改了手稿。所有作者阅读并认可的终稿。

致谢

作者要感谢上面提到的诊所和研究所的所有员工参与临床治疗。我们特别感谢Defreitas博士再次快速修改和检查手稿。

参考

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