剂量的抗真菌的治疗功能性肝测试Sepsis-Induced肝功能异常的LiMAx®

文摘

背景。治疗败血症是我们这个时代面临的重大挑战之一。尤其是真菌感染中扮演重要角色病人的发病率和死亡率。脓毒性休克患者,肝功能经常也大大受损,因此肝药物代谢改变。案例展示。我们报告一名56岁男子患有侵袭性真菌感染multiorgan失败,由于症状复杂的病史后肾下的动脉瘤。在术后第一天,CT扫描是由于大规模显示两侧肾梗塞背部疼痛。定性和定量肾功能受损时,血液透析立即开始。随后,发达的筋膜室综合征病人左腿和接受了筋膜切开术。入院时7天,导致结肠镜检查患者便血。在这个过程中,一个观察缺血性结肠炎。作为保守治疗失败,病人接受了哈特曼的过程由于progredient缺血之后由于败血症的临床状况恶化。病人患有侵袭性真菌感染假丝酵母种虫害和曲霉属真菌spp。系统性抗真菌治疗开始。虽然唑类一线治疗被认为是在这些情况下我们选择echinocandin caspofungin的假定下对肝功能的影响相比,唑类像伏立康唑或Amphothericin b .然而,caspofungin也在肝脏和新陈代谢会引起的肝毒性作用。因此我们测量肝功能代谢能力使用LiMAx®和适应病人的剂量的caspofungin评估肝功能能力达到一个有效的和liver-protective水平的活性药物。复杂的病史后15周的住院病人出院一般情况良好。结论。据我们所知,这是第一个报告,有关抗真菌的药物剂量肝脏功能测试。我们为脓毒症的治疗提供一种新方法考虑肝功能能力优化剂量的hepatically代谢药物与潜在的肝毒性作用。

1。介绍

肝脏药物代谢通常是改变患者的肝功能异常。在肝硬化患者肝药物间隙显著降低肝损伤等级比例。从理论上讲,这可能是由于一个绝对减少肝细胞的质量与功能抑制肝细胞和血窦的毛细管机制缺陷和氧缺乏的结果在肝细胞(1]。的机制仍然知之甚少。

在脓毒性休克患者,肝功能异常或肝功能衰竭较差的结果将在50%的情况下发展。在德国侵入性真菌感染的发生率大约是6例/ 100000人/年。侵袭性真菌感染是最经常被忽视的重症监护患者的死亡原因(2]。肺部感染是由于黑曲霉有4.1%的真菌感染患病率(3]。没有系统化的数据对血液感染所致黑曲霉。系统性抗真菌的治疗往往是需要在危重病人患有侵袭性真菌败血症。大多数抗真菌药物的肝内消除可能引起的肝毒性作用,指出适当剂量的药物的重要性。Echinocandins,比如caspofungin,众所周知,创建高细胞内肝组织的水平。年级的肝毒性通常是通过测量肝酶水平描述等离子体。然而,传统的实验室测试只能提供静态的结果。

动态肝功能试验LiMAx®(肝最大容量测试,Humedics GmbH,柏林,德国)是一个工具来测量最大肝功能能力在不同临床设置。这是一个容易处理的、非侵入性的床边测试,可用于自然或机械通气患者呼吸。只有肝微粒体局部hemoprotein酶1 a2 (CYP1A2)细胞色素P450集团可以代谢methacetin。酶检测肝功能2毫克/公斤体重¹³C-labelled methacetin静脉注射。Methacetin随后被代谢成有限公司₂和扑热息痛。呼出的¹³有限公司₂肝功能(能力成正比4]。与时间相关,动态评价肝脏功能可以执行。代谢率的提高可能表明肝脏功能的早期恢复正常化之前实验室静态参数。

应用程序的一个重要领域是手术规划肝切除术前减少严重术后并发症(5]。在我们的中心LiMAx®已经建立了这个应用程序,但我们也认为这个测试提供了一个合适的工具来诊断和功能评估肝功能引起不同的其他原因。

Kaffarnik等人相关sepsis-related肝脏功能障碍的早期诊断预后生存。一个LiMAx®测试结果低于100µg / kg / h和呼吸功能障碍与死亡率的增加有关。在报告的情况下,LiMAx®价值显著降低两天后出现脓毒症(6]。Wicha等人最近描述坚实的linezolid危重患者肝脏功能测试使用LiMAx®是优于常见的肝脏功能标记(7]。可用数据表明,肝衰竭可以检测和量化的早期和有效地使用LiMAx®测试(5]。

我们报告的剂量caspofungin的56岁男子复杂病史的紧急手术后症状肾下的动脉瘤急性缺血的左腿和手术后的血液感染假丝酵母种虫害和曲霉属真菌spp。败血性肝衰竭。echinocandins的个性化的剂量是适应考虑到当前败血症的病人的肝功能能力测量肝衰竭的床边测试评估。据我们所知,这是第一次报告的剂量的抗真菌的肝脏功能测试。

2。案例展示

现年56岁的患者体重78公斤8日被分配到医院^th(医院一天,即6月)急性疼痛的左腿与既存的间歇性跛行。放射学诊断显示急性缺血的髂总动脉由于新诊断肾下的动脉瘤。因此,病人接受了紧急手术aortobifemoral假肢,常见的股动脉血栓切除术,补丁和深刻的两侧股动脉。术后,病人被转移到重症监护室与低剂量升压和肝素抗凝与凝血酶原时间为50 - 60秒。预防性抗生素治疗包括第一代头孢菌素头孢唑啉和灭滴灵三天。呼吸断奶是简单的。第一天术后(hd2)患者抱怨背部疼痛和疼痛的腿。另一个CT扫描显示两侧肾梗塞以及主动脉内血栓从左向右肾动脉肾动脉之上实现aortobifemoral义肢没有主动脉腔的重要障碍。定性和定量肾功能受损,血液透析立即成立。此外,发达的筋膜室综合征患者左小腿和接受了筋膜切开术。大概是由于抗血栓形成的治疗病人出现便血。 In a colonoscopy on 15^th6月(hd8)则缺血性结肠炎。结肠镜检查控制三天后显示恢复肠功能和回归的结肠炎。不幸的是,这个时候,基于一个腹泻艰难梭状芽胞杆菌感染诊断和抗生素万古霉素治疗就开始了。的下一个结肠镜检查26^th6月(hd19)显示缺血的严重恶化(图1)。患者的临床状况恶化和脓毒性休克肺衰竭,需要机械通气。与哈特曼紧急re-laparotomy与并发胆囊切除术的手术治疗由于坏疽,以及一个阑尾切除术。病人一般情况和显著降低腹部筋膜室综合征被怀疑,这与真空laparostoma疗法。术后,病人血流动力学不稳定、败血性multiorgan衰竭肝脏的重要障碍,肾和肺功能。肝灌注超声肝脏排除障碍。为进一步诊断,肝功能能力测试进行2^nd7月(hd25)测量LiMAx®351的价值µg / kg / h,因此排除明显的肝脏损伤。肝酶轻度升高了ASAT 113 U / l, ALAT 84 U / l和胆红素1.4 mg / dL。凝结的功能显示没有异常的INR 1.02(图3)。

旁边的细菌感染粪肠球菌,克雷伯氏菌肺炎,大肠杆菌,铜绿假单胞菌要求有区别的抗生素治疗,侵入性真菌败血症。假丝酵母glabrata从透析导管培养。因此,抗真菌治疗caspofungin 5日启动^th7月(hd28)负荷剂量的70年开始mg紧随其后50毫克的剂量(表1)。同一天,结果第二个LiMAx®测量是201年µg / kg / h表示轻微的肝衰竭。抗真菌治疗持续了50毫克为了维持足够的血药浓度。

第二个败血性10日至11日发生危机^th7月(hd33/34)海拔47.7 /白细胞µL, c反应蛋白141 mg / L的复发性肾功能衰竭血液透析(图的必要性4)。肝酶增加到ASAT 372 U / l和ALAT 225 U / l。这个实验室结果符合潜在药物诱导的肝机能不全的标准(帝力)(> 5折正常上限)(8]。脓毒性休克的其他参数显示增加了乳酸(2.78更易/ L)和白介素6 (746.1 pg / mL)(图5)。由于临床感染状况的恶化的迹象,因此恶化的肝功能(败血症和帝力)caspofungin的剂量减少到12日35毫克/天^th根据体重7月(hd35)。随后脓毒症控制,肝脏和肾脏功能恢复到以前的水平。17日停止了血液透析治疗^th7月(hd40)。

18日^th7月(hd41),黑曲霉是培养的动脉导管。曲霉属真菌也反复发现支气管系统。虽然,伏立康唑的一线治疗被认为是在这种情况下,但在严重的肝脏病变,10倍延长半衰期伏立康唑被描述的9]。因此,我们决定继续系统性治疗caspofungin直到11^th8月(hd65)。只有罕见的严重肝脏的副作用报道caspofungin [8]。继续建立药物的另一个原因是临床病人的恢复。

肝功能恢复后25日确认^th401年7月(hd48)与LiMAx (µg / kg / h), caspofungin的剂量增加到50 mg / d(图2)。caspofungin 5.5周后,抗霉菌的治疗停止没有任何复发感染的迹象。血培养结果为阴性,肝功能很好。21日^圣8月(hd75),病人从重症监护室转外科病房。

进一步的轻微并发症包括复发性感染艰难梭状芽胞杆菌在常规粪便样本,诊断与fidaxomicin促使进一步治疗。伤口愈合了次要的目的或使用皮肤移植。

由于长期与固定在重症监护室治疗,病人骶卧位尽管频繁和密集的理疗。改进是通过使用另一个真空疗法。24日病人出院状况良好^th9月在15周的住院治疗。

3所示。讨论

危重患者感染性休克发展肝衰竭在高达50%的情况下,而肝衰竭与贫穷相关的结果(6]。肝内皮素1-liberation介导促炎细胞因子和正弦血管收缩与后续灌注障碍,局部缺血,最终肝衰竭是发挥重要作用[10]。侵袭性霉菌的危重患者脓毒症是一种特殊的威胁,需要立即积极治疗。

最常见的一种抗真菌药物用于治疗感染所致假丝酵母种虫害或抢救治疗曲霉属真菌sp. caspofungin, echinocandin类药物(11,12]。这些抑制剂1,3 beta-glucan-synthase酶,这是一个主要组件保持许多真菌的细胞壁的完整性。因为1,3 beta-glucan-synthase不是形成于哺乳动物细胞是抗真菌治疗的“完美目标”(13]。Caspofungin pneumocandin的半合成衍生物,是一种基本的产物lipopeptide发酵获得的真菌Glarea lozoyensis。Caspofungin是一种强有力的真菌的药物与肝代谢。从caspofungin用药以减少副作用和肝毒性,echinocandins治疗期间肝功能应该考虑。推荐的caspofungin负荷剂量为70毫克/天的第一天治疗50 mg / d紧随其后。杨等人表明,肝衰竭患者分级Child-Pugh-B应该接受低剂量的35毫克/天。维护一个常规剂量的50 mg / d可能导致有毒的血药浓度可能导致药物引起的肝损伤(帝力)[14]。活力,可行性,并说受损肝细胞的功能在体外,当echinocandins过量(15]。蛋白质数量似乎很重要,95%的caspofungin注定血浆蛋白,尤其是白蛋白(16]。在体外研究表明,一些抗真菌的如氟康唑和anidulafungin对白蛋白合成有剂量依赖性的影响。高浓度的这些药物可引起细胞坏死(15]。我们复杂的病理生理变化由于脓毒症患者血清白蛋白明显下降。在12日caspofungin剂量减少^th7月(hd35),病人有一个儿童9分。这主要是由现有的hypalbuminemia。这个问题应该在多大程度上导致剂量减少caspofungin为了避免过量仍然是开放的(8,14]。可能认为转换anidulafungin,另一个echinocandin,对我们来说是不可能的,因为这种药不是列在我们的医院16]。

的总和LiMAx®以及,转氨酶的急性增加受损肝脏的信号完整性和降低血清白蛋白浓度使我们减少caspofungin 35毫克/天的剂量治疗期间,紧随其后的是一个快速复苏的转氨酶在实验室控制(图6)。没有其他重要的药物是在相关期间减少或停止。

缺陷的测量可能改变LiMAx®价值包括连续肾脏替代治疗和肝流出障碍(例如巴德希阿里),右心衰竭(6]。为了排除连续肾替代过程的影响在LiMAx®测量结果,在测量CVVHD是停了。根据我们以前的经验,这些因素可能是谈判在临床上下文。

4所示。结论

这个病例报告令人印象深刻的展示了潜在的床边监测肝功能的病人患有感染性multiorgan失败由于系统性真菌病与echinocandins要求潜在的肝毒素的治疗。LiMAx®能够检测肝功能异常的迹象前几天标准实验室测试。这允许实时调整药物剂量考虑实际肝脏的能力。然而,其他因素也可以影响药物的肝毒性,如血清白蛋白浓度的echinocandins应该考虑。

进一步的研究调查肝脏功能之间的相关性,LiMAx®结果和药理障碍必须执行支持我们发现一种改进药物剂量对败血症的患者可以考虑实现实时肝功能能力。

同意

适用。

的利益冲突

代表所有作者,通讯作者指出,没有利益冲突。

作者的贡献

CK有关手术方面的分析和解释数据以及关于肝功能和LiMAx诊断和写的手稿。JS功能肝测试执行与LiMAx重症监护室,对待患者,回顾了手稿。西文文献研究和统计分析和执行回顾了手稿。从anesthesiological DH分析和解释数据的观点,修改了手稿。CE治疗病人和回顾了手稿。瓦从手术的角度分析和解释数据,并修改了手稿。TK治疗病人在重症监护室和有关微生物方面的分析和解释数据以及脓毒症治疗的主要贡献在于写作手稿。所有作者阅读和批准最终的手稿。

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