罕见的血清阴性肺肾综合征临床病程

摘要

目的。肺 - 肾综合症（PRS）的特征在于，弥漫性肺泡出血和急进性肾炎主要是由于自身免疫病因。血清阴性PRS是一个具有挑战性的实体给临床医生，因为早期诊断可能会错过导致延迟适当的治疗。材料和方法。我们提出的临床过程,77岁的病人被怀疑诊断下pneumogenic脓毒症和脓毒性肾功能衰竭发热、呼吸困难、c反应蛋白水平升高。肺脏-肾综合征的诊断最初被忽略，因为在所有的血清学结果中没有自身抗体。结果。尽管延迟开始免疫抑制治疗和长时间的透析和体外膜氧合患者恢复良好，并释放到康复中心与接近正常化的肌酐水平。PRS的诊断是通过肾活检确定的。结论。本病例说明了在肺和肾损害患者中血清阴性肺肾综合征的重要鉴别诊断。

1.介绍

摘要肺肾综合征(PRS)是一种罕见的由快速进行性肾小球肾炎(RPGN)和弥漫性肺泡出血(DAH)定义的临床疾病。其病因主要是自身免疫性疾病，可以根据血清学结果进行分类(ANCA;和肾或肺活检。在超过90%的病例中可以检测到自身抗体(ANCA, anti-GBM)，这使得未分类的PRS成为临床医师在诊断上具有挑战性的实体。

我们在此提出一例由肾活检中的pauci-免疫RPGN诊断为血清阴性的PRS的病例，该患者在入院前8个月接受了免疫抑制治疗，因为其ANCA和抗gbm抗体均为阳性。

2.病例报告

我们报告一位77岁德国妇女，因呼吸困难、咳嗽、咯血和发热而到我们的急诊室就诊。

初始生命体征:RR 165/60，心率89次/分，SpO₂96%，呼吸率28/min，温度38.8℃。

她过去病史包括肺出血肾炎综合征,慢性阻塞性肺疾病、吸烟、高血压、糖尿病II型和高脂血症。

入院前八个月的患者遭受了依赖透析的急性肾功能衰竭和长期通气的急性呼吸窘迫综合征，引起弥漫性肺泡出血。肺出血肾炎综合征的诊断是由阳性血清学检测抗GBM抗体建立反应良好，与肾上腺皮质激素和环磷酰胺免疫抑制治疗。肾活检尚未执行，但也ANCA已检测呈阳性，因此多血管炎将是一个可能的鉴别诊断。Due to persistent leucopenia and reoccurring infections cyclophosphamide therapy was stopped four months before admission to our hospital and had been replaced by 10 mg prednisolone per day.

入院时化验结果显示c反应蛋白水平升高(CRP 94 mg/L)，中度肾功能损害(肌酐1,3 mg/dL, GFR 38 mL/min)，白细胞和红细胞计数无变化。肺部摄影显示左下肺和中肺混浊，怀疑诊断为免疫抑制肺炎而开始抗生素治疗(哌拉西林/他唑巴坦、环丙沙星)。

即使在无创通气(FiO)情况下，患者病情进行性恶化并持续呼吸困难后₂1.0)，抗生素升级治疗(万可霉素、克拉霉素和伏立康唑)后CRP进一步升高(264 mg/L)，肾功能恶化(肌酐2.7 mg/dL)，住院后第6天收住重症监护室。

胸部ct示双侧进行性弥漫性浸润，呼吸情况进一步下降，导致第12天插管(见图)1)。在第13天进行的支气管镜检查显示肺出血的征象，并有微生物的发现白念珠菌细胞学检查没有异常结果

5、26和49天Goodpasture综合征(抗gbm ELISA, Alegria®，Orgentec)实验室检测以及血管炎(MPO-ANCA, PR3-ANCA;奥金泰和阿南ELISA;免疫荧光法)第13、26、49天反复阴性。因此，阴性检测结果与8个月前发生的暴发性Goodpasture综合征的血清学检测结果不同。

肺功能与下高度侵入性通气协议失败氧合的进一步恶化导致体外膜肺氧合的第16天的系统（ECMO，CARDIOHELP®，MAQUET）的应用;气管切开术已经第26天进行。

肾功能不需要连续的起始venovenous血液透析(CVVHD)从25天。尿检显示非选择性蛋白尿2300mg /g肌酐(其中白蛋白1462 mg/L)符合肾小球损伤和轻度血尿(红细胞97/ g)μL)和白细胞减少(50/μL).显微探查显示为透明的圆柱体。

尽管CRP水平很高(290 mg/L)，但我们怀疑是肺出血合并肺肾综合征复发，而不是感染，因为PCT水平较低，并且8天内由于肺泡出血血红蛋白从12.6 g/dL降至8.1 g/dL。此外，病人在长期广泛的抗生素治疗下没有临床改善。

尽管抗gbm和ANCA实验室检测反复阴性，但在第26天开始使用甲泼尼龙(1 g/d)治疗，持续3天，随后使用泼尼龙80 mg /d。伴随着6天的血浆置换以及第31天750 mg环磷酰胺的应用。在这种免疫抑制疗法下，肺和肾功能迅速改善，导致ECMO治疗终止，并在第33天由CVVHD改为间歇性血液透析，这必须持续到第50天。CRP水平也从290 mg/L显著下降到36 mg/L。

患者的过程，然后通过在支气管肺泡灌洗和血培养的检测MRSA的pneumogenic并发感染性休克。这种情况是抗生素政权对万古霉素和亚胺培南的升级下的稳定。

脓毒症性血栓减少及受损的止血情况改善后，于第44天行肾活检，发现脓毒症免疫型瘢痕性肾小球肾炎(月牙形)，与快速进展性肾小球肾炎及多血管炎相关。弥漫性可逆转肾小管损伤和轻度良性肾硬化。免疫荧光显微镜观察未见IgG在基底膜上呈线性沉积。

在组织学上确诊为RPGN后，继续使用MabThera (Rituximab 1000 mg，第65天和第79天)进行免疫抑制治疗。

在抗生素和免疫抑制剂治疗病人的状况不断改进。患者，最初是由近端四肢轻瘫因危重病肌病复杂的动员（MRI扫描53当天获得了无脊髓病变的迹象），最终表现出的进步和她入院后释放到康复中心上104天with a maintenance dosage of prednisolone of 15 mg/d.

出院时肺功能已完全恢复正常。肾脏显示只有中度损伤(肌酐1.27 mg / dL;肾小球滤过率(GFR) 41 mL / min)。尿检显示持续蛋白尿为888 mg/g肌酐，无血尿，可能是肾小球疤痕所致。

3.讨论

肺-肾综合征(PRS)是一种罕见的疾病，它描述了肾小球肾炎引起的肾脏损害和弥漫性肺泡出血引起的肺功能下降的临床表现。PRS的潜在病因是异质性的，包括一组自身免疫性疾病，主要通过抗体的检测、肾或肺活检或支气管肺泡灌洗的细胞学检查结果进行分类。它们主要包括anca相关的小血管炎(如Wegener’s肉芽肿、显微镜下的多血管炎、Churg-Strauss血管炎)、Goodpasture综合征、系统性红斑狼疮、henoh - schonlein purpura或低温球蛋白血症。其他罕见的PRS病因包括药物性血管炎(如丙基硫脲嘧啶)和亚急性心内膜炎。

As a particularly deleterious cause for PRS Goodpasture’s syndrome is defined by the occurrence of antibodies against the alpha3-NC1-domain of collagen IV in the glomerular or alveolar basement membrane and typical linear deposition of IgG (rarely IgA) observed in part of the basement membrane by immunofluorescence microscopy.

研究表明，超过90%的PRS患者血清中存在一种或多种抗体(ANCA, anti-GBM)，使得上述病例中未检测到抗体的PRS非常罕见[1-3]，尽管已经有免疫抑制治疗后抗肾小球基底膜病血清阴性复发的报告[4]。

在这种情况下，对于底层的临床条件的两个鉴别诊断似乎可能：抗GBM的血清反应阴性的复发性疾病，最初只被诊断循环抗体，但没有肾穿刺活检，以及血清反应阴性的ANCA血管炎与RPGN和弥漫性肺泡出血。

在肾活检中，没有沿基底膜线性沉积IgG的疤痕新月强调了伴有RPGN的血清阴性anca -血管炎的可能性。由于抗gbm疾病如Goodpasture综合征通常会导致严重的肾损害和长期透析，我们的患者肾功能的显著改善似乎使anca相关血管炎的诊断更有可能[五，6，特别是在治疗延误的情况下。另一方面，有人认为以肺累及为主的血清阴性的抗gbm疾病，如我们的病例，可能比一般怀疑的更常见，并且存在免疫抑制治疗的抗gbm疾病血清转化为血清阴性的病例报告[4]。另外，吸烟和患者的抗GBM病肺出血之间的相关性已被证实由多纳吉和里斯[7]。

尽管像我们的案例一样，用商业上可用的elisa试剂盒进行检测通常被认为是检测抗gbm的一种高灵敏度方法，但低浓度的现有抗gbm的可能性仍然存在。此外，除了ELISA(免疫印迹、间接免疫荧光)外，未进行其他试验。重要的是,发病率的2 - 3%的血清反应阴性的anti-GBM据估计英国参比实验室anti-GBM抗体(8]。

PRS的预后源于简单的中心经验和低患者数量。Gallagher等人在他们的单中心研究中观察到36%的早期死亡率()，平均跟进四年[9]。不良预后的预测因素有:肾活检显示50%肾小球>呈新月状，血清肌酐>5-6 mg/dL，少尿，或入院时需要急性透析。早期正确诊断，及时免疫抑制治疗和血浆置换是治疗PRS的关键。

由于完全缺乏抗体，我们的病例早期漏诊，延误了在免疫抑制治疗开始后第26天进行的肾活检。观察肾和肺功能几乎完全恢复，尽管延迟的疾病特异性治疗使这个案例非常有趣。

关于血清阴性PRS患者病程的临床资料很少，而且在大多数情况下该疾病会导致终末期肾功能衰竭[1，10，11]。与检测特异性抗体或肾或肺活检的典型结果的PRS一样，皮质激素和环磷酰胺治疗是疑似血清阴性PRS患者任何治疗的基础。在某些情况下，血浆置换被描述为对血清阴性的患者有有益作用，因此无法分类PRS [12]。

4.结论

血清阴性肺肾综合征是一种罕见但可能危及生命的临床疾病。由于抗体的缺乏使诊断过程变得复杂，血清阴性PRS的常见后果有终末期肾病甚至死亡的报道。本病例显示了皮质类固醇、环磷酰胺、血浆置换和利妥昔单抗治疗后肾脏和肺功能恢复的罕见实例，尽管暂时需要透析和ECMO的肾脏和肺支持治疗。

同意

发表本病例报告和任何伴随图像均获得患者的书面知情同意。

相互竞争的利益

作者宣称，有这方面的论文发表没有竞争的利益。

作者的贡献

M.弗勒利希-Gildhoff和W. J.刺戳同等贡献。

参考文献

1. 山口，白杨，白菊，" ANCAs阴性和抗gbm抗体的肺肾综合征"病例报告中肾， 2013年，文章编号434531,6页，2013年。视图:出版商网站|谷歌学者
2. R. Sexena, P. Bygren, B. Arvastson, J. Wieslander，《循环自身抗体在肺肾综合征鉴别诊断中的血清学标记》内科医学杂志卷。238，没有。2，第143-152，1995。视图:出版商网站|谷歌学者
3. J. L. Niles, E. P. Bottinger, G. R. Saurina等人，“肺出血和肾炎症候群通常是anca相关的条件，”内科医学档案第156卷，no。1996年，第440-445页。视图:出版商网站|谷歌学者
4. dr . J. Serisier, R. C. W. Wong, J. G. Armstrong，“常规检测抗体检测不到的抗肾小球基底膜疾病的肺泡出血”，胸腔第61卷，no。7，第636-639页，2006。视图:出版商网站|谷歌学者
5. F. Madore, J. M. Lazarus, H. R. Brady，“肾脏疾病的治疗性血浆置换”，美国肾脏学会杂志第7卷，no。367-386页，1996。视图:谷歌学者
6. P.比森巴赫，R.凯因，K. Derfler等人，“用免疫吸附治疗抗肾小球基底膜病抗体的长期结果，”公共科学图书馆·ONE，第9卷，no。7、2014年第103568条。视图:出版商网站|谷歌学者
7. M.多纳吉和A. J.里斯，“吸烟和引起自身抗体肾小球基底膜肾炎肺出血，”《柳叶刀》卷。322，没有。8364，页。1390年至1393年，1983年。视图:出版商网站|谷歌学者
8. A. D. Salama, T. Dougan, J. B. Levy等，“常规技术检测无循环抗肾小球基底膜抗体的Goodpasture病”，美国肾脏疾病杂志第39卷，no。2002年，第1162-1167页。视图:出版商网站|谷歌学者
9. H.加拉格尔J. T. C.关和D. R. W.杰恩，“肺肾综合征：4年，单中心的经验，”美国肾脏疾病杂志第39卷，no。1，第42-47，2002。视图:出版商网站|谷歌学者
10. S. C.西，N. Arulkumaran，P. W.工业和C. D.皮塞，“肺，肾综合征危及生命，但可治疗的条件，”研究生医学杂志，第89卷，no。1051，第274-283页，2013。视图:出版商网站|谷歌学者
11. Y.宇治，T.清水，T.吉冈，H.山本，Y.远藤，和T.谷，“肺 - 肾综合症连续血液透析滤过和血液透析治疗的病例报告，”治疗性血浆置换和血液透析第10卷第1期5，第467-471页，2006。视图:出版商网站|谷歌学者
12. c c。王,J.-C。Shiang M.-K。Tsai等，“及时血浆置换成功拯救anca阴性显微镜下多血管炎引起的肺肾综合征，”临床风湿病学第28卷第2期12, 1457-1460页，2009。视图:出版商网站|谷歌学者

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