文摘
阿尔茨海默病(AD)是一种进步的紊乱,影响大脑的认知功能和多年前开始其临床表现。的生物标志物,它提供了一个定量测量大脑的变化由于广告在早期阶段将有助于早期诊断的广告,但这需要处理大量的人因为多达50%的痴呆症患者得不到正式的诊断。因此,需要准确、低成本和易于使用的生物标记物,可以用来检测广告处于早期阶段。基于潜在,脑电图(EEG)的生物标记物可以在早期诊断中发挥重要作用的广告可以满足这些需求。这是一个横断面研究,旨在展示脑电图在早期AD诊断复杂性措施的有效性。我们专注于三个复杂性方法检测显示的最大承诺的广告,Tsallis熵(TsEn) Higuchi分形维数(HFD)和Lempel-Ziv复杂性(LZC)方法。与以前的方法,在这项研究中,措施的复杂性来源于脑电图频带(而不是整个EEG)脑电图活动产生重大协会广告,这导致增强的性能。结果表明AD患者明显降低TsEn HFD和LZC值为特定脑电图频带和特定脑电图的渠道,这些信息可以用来检测广告超过90%的敏感性和特异性。
1。介绍
阿尔茨海默病(AD)是一种与年龄相关的进步,神经退行性疾病,特点是失去记忆和认知能力下降1,2),这是导致老年人残疾的主要原因(3]。广告排名第六大死因我们(4]。数量的快速增加广告和其他形式的痴呆患者由于人口老龄化是一个重大挑战全世界的卫生和社会保健系统(5]。目前,全球有超过4680万人患有痴呆症,每年的医疗费用估计为8180亿美元,预计到2030年将达到7470万年2万亿美元的年度成本(6]。全球患有痴呆症的数量预计将超过1.31亿到2050年,将产生巨大的经济影响(7]。然而,许多痴呆患者不能获得早期诊断(7,8]。据估计,多达50%的痴呆症患者可能没有收到正式的诊断(8,9]。2011年,2800万人的全球3600万痴呆患者没有接受诊断(10]。
脑细胞的退化由于广告多年前开始的临床表现变得清晰5,11- - - - - -15]。AD的早期诊断将有助于有效的治疗方法,可能的发展缓慢,停止,或防止重要的认知能力下降16- - - - - -18]。早期诊断的广告也可以用于确定痴呆患者谁没有收到正式的早期诊断,这可能为他们提供一个机会来访问适当的卫生保健服务(19- - - - - -21]。
大脑细胞的生物标志物,可以测量退化由于广告在早期将有用的早期诊断(2,22- - - - - -24]。但是这可能需要处理大量的人多达50%的人患老年痴呆症可能没有收到正式的诊断。因此,需要简单、无创、廉价、可靠的早期诊断的生物标志物在临床实践中可以访问(5,25,26]。最近指南推广使用生化和神经影像生物标志物来提高广告的诊断。脑脊髓液(CSF)测试广告不是广泛应用于临床实践,因为它需要腰椎穿刺是一个侵入性程序(2,27,28]。神经影像是昂贵的,只有在专家中心(29日],可能不适合病人心脏起搏器或某些植入物(30.]。Blood-based广告诊断生物标记已经显示出不错的效果但他们尚未发育完全的和低成本的生物传感器来检测广告目前在血液不存在生物标志物(2,25,31日]。
可能,脑电图(EEG)的早期诊断可以发挥宝贵的作用广告(11,20.,21,24,32- - - - - -34]。脑电图无损伤,低成本,具有很高的时间分辨率,并提供有价值的信息关于大脑动力学在广告20.,21,33,35,36]。脑电图检测大脑信号变化的基本效用甚至在疾病的临床前阶段已经证明(33,37,38]。因此,脑电图生物标志物可能在广告作为一线决策支持工具诊断(11,35和生物标志物可以补充其他广告26]。
广告的特点是记忆丧失和认知下降造成损害大脑细胞影响大脑活动(38]。广告引起脑电图的变化特征(35,38,39)和脑电图分析可能提供有价值的信息关于大脑动力学由于广告(20.,21,33,35]。脑电图中最特征引起的广告是脑电图的放缓,EEG相干性降低,减少脑电图复杂性(33- - - - - -35,37,38,40,41]。这些脑电图的变化可以量化的生物标志物的广告。各种线性和非线性方法正在开发量化脑电图的变化作为广告生物标记(42,43]。广告生物标记基于脑电图的放缓和减少EEG相干通常使用线性分析方法(即派生。EEG信号的频谱分析)(37,44,45),而生物标记提取通过分析脑电图的复杂性是基于非线性方法(例如,熵方法、分形维数和Lempel-Ziv复杂性)。脑电图的复杂性在AD诊断方法取得了可喜的成果11,35,46),似乎适合广告诊断(38,47,48]。复杂性程度的衡量一个给定序列的动态行为像一个随机的(49]。大脑皮质的火自发和大脑的这个动态行为是复杂的50,51]。广告会导致减少大脑的神经活动(52)导致减少大脑处理信息的能力53- - - - - -55),这可能是反映在脑电图信号(52]。脑电图的复杂性可能会是一个很好的广告诊断生物标记(38]随着AD患者显著减少脑电图复杂性(38,40,41,52,56,57]。一些研究调查了脑电图复杂性作为一个潜在的广告生物标志物使用整个脑电图记录实现高绩效的目的。鉴于脑电图的协会活动(如α,三角洲活动)与广告,我们假设推导基于脑电图的脑电图复杂性活动应该导致增强的性能。
这是一个横断面研究旨在证明基于脑电图的复杂性措施的有效性检测广告。在这项研究中,我们研究了复杂性的一个重要类措施,信息理论方法,它提供了一个潜在的强大的方法量化脑电图的变化由于广告(58]。(即信息理论方法。,TsEn and LZC) have emerged as a potentially useful complexity-based approach to derive robust EEG biomarkers of AD [47,58- - - - - -62年]。他们是有吸引力的,因为潜在的自然之间的联系信息基于理论的生物标志物和大脑的变化引起的广告(58]。从概念上讲,信息处理活动在大脑中被认为是反映在脑电图的信息内容。
特别是TsEn方法已被证明是一个最有前途的信息理论方法量化脑电图的变化(62年,63年]。它也被证明是一个可靠的分析工具使用与工作记忆任务。作为其计算速度快,但是它可以作为依据实时决策支持工具痴呆诊断专家和非专业人士写的(64年]。却把et al。65年]调查TsEn脑电图和能够发现轻度痴呆是由于广告的敏感性为88%,特异性为94%。De烈性黑啤酒et al。62年]发现TsEn EEG是一个极有前途的潜在的诊断工具对轻度认知障碍(MCI)和早期痴呆的敏感性和特异性为82%和73%,分别。使用TsEn方法,Al-Nuaimi et al。35]发现广告从正常人的敏感性和特异性为85.8%和70.9%,分别。接着说下去! et al。66年]调查使用TsEn诊断广告基于脑电图的分析和实现值< 0.0036通道T7和T8 AD患者和正常人之间的差别。
LZC是一种非参数,非线性的复杂性,有限长序列(67年]。这是一个简单而强大的方法已被用于一些生物医学应用(68年]。LZC取决于一个粗粒度的测量数据的处理69年),可以直接应用于生理信号没有预处理[70年]。LZC已经广泛应用在生物医学信号分析(例如,EEG)测量离散生理信号的复杂性(67年]。此外,它是用来分析大脑功能,大脑信息传递,AD患者脑电图的复杂性(43]。LZC方法产生广告的好生物标志物检测(70年,71年]。Hornero et al。72年)使用LZC分析脑电图和magnetoencephalogram AD患者(MEG)。他们发现LZC提供了一个很好的洞察脑电图背景活动特点和变化与广告有关。Hornero et al。73年)发现AD患者LZC值较低,建议后地区最相关的差异。此外,他们建议梅格活动从AD病人的特点是一个较低程度的不规则性和复杂性,LZC措施可以用来检测广告敏感性和特异性值的65%和76.2%,分别。麦克布莱德et al。56]分析了基于LZC脑电图复杂性方法区分早期MCI患者,AD患者和正常人。他们发现,脑电图复杂性为特定的脑电图频带特性与地区在区别MCI脑电活动提供有前景的结果,广告,和正常的科目。费尔南德斯et al。74年]分析了梅格复杂性对MCI患者,AD患者和正常人基于LZC方法三组之间的差别。他们发现年龄和后LZC分数允许他们区分AD患者和MCI患者94.4%的敏感性和特异性。
HFD是一个快速计算方法获取时间序列信号的分形维数(75年- - - - - -77年]即使很少的数据点是可用的(75年]。它可以跟踪更改biosignal从衡量其复杂性75年,76年),它是适合捕获区域的神经变化由于广告45,77年]。此外,HFD提供了一个更精确的测量信号的复杂性相比其他方法(75年,78年,79年),它已被证明是一种有效的方法判别AD患者和正常人之间(31日,80年]。HFD广告EEG是一个潜在的良好的生物标志物的诊断是AD患者比正常人明显降低(46,80年,81年]。史密特等人发现HFD敏感神经的变化有选择地与AD患者和正常人。Al-Nuaimi et al。46]调查HFD广告的脑电图诊断和他们发现HFD是一种很有前途的脑电图生物标志物来捕捉变化影响的大脑区域被认为是第一个通过广告和广告它可以用来检测的敏感性和特异性值100%和80%,分别。
人们普遍认为广告会导致减少高频的力量(α、β和γ)和增加低频的力量(δθ)[11,33,34,38,41]。我们假设复杂性措施基于EEG频段将提供更好的结果比直接来自整个脑电图记录。目的是提高性能的复杂性度量和证明其效用因广告量化脑电图的变化。
数字滤波器是用来提取五个脑电图频带(即。δθ,α、β和γ)。复杂性措施然后获得五脑电图频率乐队和每个通道使用三种方法的计算复杂性(TsEn、HFD和LZC)措施。
对于每个方法,我们小组114年生物标记(即计算。,19biomarkers for the whole EEG record and 19 biomarkers for each of the five EEG frequency bands). The performance measures for each biomarker were computed (including the sensitivity and specificity).
本文安排如下。节2,使用的材料和方法的研究。节3,结果和讨论,并给出了结论4。
2。材料和方法
2.1。材料
这项研究是基于EEG数据集,记录从52名志愿者。所有的志愿者接受了严格的协议基于正规医院实践在Derriford医院,英国普利茅斯(11]。脑电图记录包括几个州如换气过度、清醒,昏昏欲睡,警报,闭上眼睛和开放的时期。存储原因,采样率从256赫兹到128赫兹减少了平均连续两个样本。每个EEG信号的持续时间是4分钟。图1显示了使用10 - 20系统电极位置。字母F、C、P O, T是指大脑皮层叶(F:额,C:中央,P:顶叶,O:枕,和T:时间)(82年]。
EEG数据集包含两个subdatasets (A和B)。Subdataset包括11岁匹配对象超过65岁(3 8 AD患者和正常人)。Subdataset记录使用传统的10 - 20系统共同参考蒙太奇通过使用所有通道作为参考的平均值和EEG信号被转换为常见的平均和双相蒙太奇使用软件。Subdataset B包括41个科目没有完美的年龄匹配(24正常受试者,10个男性和14名女性,平均年龄为69.4±11.5年(从40到84岁)和17可能AD患者,男9例,女8例)。正常的受试者平均年龄为69.4±11.5年(40至84年)和可能的广告对象平均年龄为77.6±10.0年(从50到93年)。Subdataset B使用修改后的马氏系统记录。传统的10 - 20系统也有类似的设置与Maudsley电极定位系统(83年]。
所有患者被称为脑电图系主任Derriford医院专家记忆诊所。一连串的心理测试(包括MMSE (84年),雷伊听觉言语学习测试(85年),本顿视觉保留测试(86年),和记忆测试87年])进行所有的病人在记忆诊所。主题与痴呆的分类是基于专家记忆诊所提供的诊断工作。所有健康的志愿者和AD患者的脑电图证实了临床医院正常神经生理学家和顾问可能轻微的广告,分别为(11]。
2.2。方法
在我们的方法中,完整的脑电图记录包括文物没有先验选择元素用于分析。这使我们有一个想法在实践中该方法的鲁棒性和实用性。数据从一个固定的时间间隔(61年代到240年代)被用来避免电的文物,它经常发生在一个记录的开始,离开一个标准的三分钟的数据分析。
以下步骤大纲的过程被用来推导三种复杂性方法(即生物标志物。、TsEn HFD和LZC)(1)EEG信号过滤使用无限脉冲响应(IIR) Chebyshev-II带通滤波器为五个频段(即。δ0 - 4赫兹,θ4 - 8赫兹,α8 - 12赫兹,β夫人赫兹,和伽马30 - 45 Hz)。低计算IIR滤波器是用来保留派生的计算效率因生物标记(88年]。(2)生物标记被首先来自整个脑电图记录,然后为每个脑电图频段的三个脑电图复杂性的方法。(3)对于每一个生物标志物的脑电图复杂性方法(即。,HFD TsEn和LZC),值是计算使用学生的AD患者和正常人之间以及。(4)每个复杂性度量的性能检测广告然后评估。对于每一个复杂性度量,一个分类模型,基于支持向量机(SVM),用于检测广告。
Tsallis熵(TsEn)。TsEn [89年生物标志物的计算样品脑电图数据序列 基于熵的全面衡量,由于Tsallis: 在哪里Tsallis熵值,的状态数,脑电图的振幅是量子化的,是一个概率相关的th状态,是Tsallis参数( 和 )。
Higuchi分形维数(HFD)。计算HFD生物标志物(75年,77年,90年的一个样例脑电图数据序列 ,首先分为数据长度subdata设置为 在哪里是高斯符号,是恒定的, 。长度然后计算每个subdata集 的均值然后计算找到HFD数据吗
Lempel-Ziv复杂性(LZC)。计算LZC [43,49,67年,68年,70年)的生物标志物样例脑电图数据序列 ,脑电图信号首先转换成一个二进制字符串 在哪里相当于二进制脑电图的价值吗 , 所有值的指数在EEG信号,然后呢是每个脑电图通道的平均价值。中间值用于管理异常值。
二进制字符串然后从左到右扫描,直到最后产生新的子字符串。复杂性计数器是新子字符串的数量。的上限用于正常化得到一个独立的值序列的长度 。的上限是 。然后恢复到正常水平作为 在哪里的正常价值是LZC和吗的上限 。
小组114年生物标志物是计算(19生物标志物对整个脑电图记录和19个生物标志物的脑电图频带(即。δθ,α、β和γ)。确定哪些特性有显著统计与广告协会,我们计算AD患者和正常人之间的值使用学生的以及。这允许我们识别重要的特性,可能有助于区分AD患者和正常人。数据集分为训练和测试数据进行测试培训(60%和40%)受试者随机选择。我们选择32培训科目和20名受试者随机测试数据集,一个比60:40。训练数据包括12个广告(两个数据集从数据集和10 B)和20名正常受试者从数据集从数据集和14 B(6),测试数据包括8广告(一个来自数据集从数据集和7 B)和12个正常人(两个数据集从数据集和10 B)。值是计算使用脑电图数据集训练。机器学习技术被用来开发模型基于生物标志物。作为一个分类器中,我们使用支持向量机(SVM)模型使用TsEn提取的生物标志物,HFD和LZC方法。使用支持向量机分类器,因为它是广泛应用于机器学习和发现在痴呆诊断中的应用。它已经显示出更好的性能在生物医学数据分析和自动诊断广告相对于其他传统分类器(如欧氏距离分类器)和良好的学习能力从实验数据91年,92年),和它有一个稳定的分类性能93年]。它也被证明比其他机器学习技术(例如,朴素贝叶斯、多层感知器,贝叶斯网络,怂恿,逻辑回归,和随机森林,)在MCI和痴呆的诊断94年]。我们使用测试脑电图数据集测试模型的性能。每个复杂性方法,六个性能表创建为每个EEG(脑电图记录,表频带)。
TsEn的性能、HFD和LZC生物标记对AD的诊断评估的灵敏度(Sen),特异性(规范)、准确性(ACC),测量、错误率、真阳性率(TPR),假阳性率(玻璃钢),阳性预测值(PPV)以及阴性预测值(NPV)。马修的相关系数(MCC)计算测量的质量之间的二进制分类(广告和正常)的实际和预测结果95年,96年]。
3所示。结果和讨论
3.1。结果
我们分析了三种不同复杂度的性能措施由于广告量化脑电图的变化。为此,我们检查的复杂性度量的值之间的差异来源于EEG信号的广告主题和正常人。生物标记,不显示AD患者和正常人之间的显著差异可能不适合定量脑电图的变化由于广告,因为他们可能不能够被用来区分AD患者和正常人。
我们发现复杂性措施来源于AD患者的脑电图频带明显不同的正常人相比,复杂的措施来自整个脑电图记录。这表明,他们可能更适合量化脑电图的变化由于广告和广告诊断潜在可能提供更好的结果。
图2显示了脑电图生物标志物来自整个脑电图记录(即。,unfiltered) and those derived from the five EEG bands (delta, theta, alpha, beta, and gamma bands) using the TsEn method. The results show that TsEn values for AD patients are lower than those for normal subjects for whole EEG record. This is consistent with the findings in other studies [35,58,62年,64年]。图2还表明,TsEn值之间的差异对AD患者和正常人脑电图的乐队(特别是三角洲和θ乐队)更大比整个脑电图记录。这是一个理想的特性在生物标志,因为它表明TsEn生物标志物来自EEG乐队可能提供更好的性能比从整个脑电图记录中提取检测广告。
图3显示了脑电图生物标志物来自整个脑电图记录和那些来自脑电图乐队(δθ,α、β和γ特别是乐队)使用HFD方法。在这种情况下,结果表明AD患者HFD值低于正常人。这个结果和发现在其他的研究是一致的(46,80年]。与TsEn一样,HFD生物标志物之间的差异为AD患者和正常人脑电图频率乐队(即。,delta, theta, and alpha bands) were larger than those for the whole EEG record suggesting that the use of biomarkers derived from the frequency bands would be better at detecting AD than the use of whole EEG record.
图4显示了LZC方法相似的结果。在这种情况下,结果表明AD患者LZC值低于正常受试者和这些与其他研究的发现是一致的43,97年]。再次LZC生物标志物之间的差异为AD患者和正常人五脑电图频带(θ,β和γ乐队,尤其是)大的整个脑电图记录,建议使用生物标志物来自频段会更好在检测广告比整个脑电图的使用记录。
我们分析了复杂性措施使用值来确定统计学意义在检测广告
图5显示价值观的差异在AD患者和正常人之间TsEn措施整体脑电图记录和EEG频带。结果表明,TsEn生物标记提取θ乐队最小的值,而TsEn生物标志物来自伽玛乐队有最大值AD患者和正常人之间的价值。这表明生物标记,提取θ乐队可能在广告诊断提供最佳的性能。图5还表明,生物标志物,从脑电图频段可能更重要比EEG生物标志物与广告来自整个基于脑电图记录价值分析。因此,措施的复杂性来源于EEG频段可能提供更好的结果患者和正常人之间的分类广告。
数据6和7描述的结果相似分别为HFD价值分析和LZC措施。结果表明,在两种HFD和LZC方法,措施的复杂性来源于EEG频带,θ乐队小得多值相比的措施来自整个脑电图记录。在这两种方法,复杂性来源于θ乐队给最小的措施价值。这意味着生物标志物来自频段,θ乐队尤其可能提供最好的性能在广告使用HFD和LZC方法诊断。
所有结果(数据5,6,7),θ乐队有一个最小值AD患者和正常人之间的价值对于所有三种复杂性方法(即。、TsEn HFD和LZC)。因此,脑电图生物标志物来自脑电图频带比从整个脑电图记录中提取的生物标志物。生物标志物来自θ乐队可以提供最佳的性能在所有三个广告诊断方法。
3.2。脑电图因性能的措施
表1显示基于svm分类模型的性能使用TsEn生物标志物为整个脑电图记录19脑电图频道。在这种情况下,最好的敏感性和特异性分别为46.67%和80%,分别为Fp2和F7脑电图频道。
类似的性能指标是计算为每个5使用TsEn脑电图乐队。作为一个例子,表2显示了TsEn生物标志物的性能指标为三角洲带19脑电图频道。最好的敏感性和特异性分别为85.71%和84.62%,分别为T4、O1,和O2脑电图频道。
类似的性能指标是计算每个五脑电图的乐队使用HFD和LZC方法。表3总结了三种复杂性的最佳性能指标的措施。
数据8,9,10总结的性能指标TsEn HFD,和ZLC方法。
结果表明TsEn、HFD ZLC脑电图生物标志物来自EEG频段提供更好的性能比EEG生物标志物来自整个脑电图记录。
3.3。讨论
这项研究的结果表明,脑电图因措施提供了一个潜在的有用的方法来检测广告。最广告造成的特征是减少脑电图复杂性(33- - - - - -35,37,38,40,41)与正常人相比。这是符合其他研究[35,38,43,46,56,58,62年,64年,80年,97年,98年)和显示脑电图复杂性措施可能是一个好的生物标志物检测广告。
不同于以往的研究,我们发现措施的复杂性源自于脑电图频带(即。,delta, theta, alpha, beta, and gamma) provide significantly better performance in detecting AD than the complexity measures derived from whole EEG records. This comes from the greater differences between the complexity measures for AD patients and normal subjects when they are derived from the frequency bands compared to when they are derived from whole record which is a desirable property of a good biomarker.
特别是,我们发现TsEn和HFD复杂性措施来自三角洲和θ乐队提供了最佳的性能。三角洲乐队三脑电图通道(T4, O1、O2)提供了最佳的性能。θ的乐队,F4提供了最佳的性能。
LZC复杂性措施得到了类似的结果,除了最好的脑电图通道是C3θ乐队。这是与其他研究的结果一致,表明广告从大脑的后面开始,然后逐渐扩散到大脑的其他部分(5,46,99年- - - - - -101年]。这意味着它可能会只使用少量的脑电图检测广告渠道。
本研究的发现有很多影响研究开发新的和健壮的脑电图的分析技术来增加贡献脑电图对AD的诊断。
结果表明,三个脑电图复杂性措施,来自EEG频带,可以可靠地检测广告(> 90%)的敏感性和特异性。因此,脑电图复杂性措施可能提供依据开发一个准确、低成本和易于使用的工具来检测广告。尽管研究的结果与先前的研究一致,与以往的研究不同的是,在这项研究中,措施的复杂性源于脑电图频带(即。δθ,α、β和γ)。结果表明,推导的复杂性度量的脑电图频段实现健壮的生物标志物是一个重要的步骤。
我们发现广告患者显著降低复杂性具体措施脑电图频率乐队和特定的比正常人脑电图渠道。这是在先前的研究结果一致33- - - - - -35,37,38,40,41]。因此,它有可能识别特定的脑电图渠道和特定频段可能提供最好的生物标志物检测广告。在可用频道的数量有限的情况下(例如,当使用便携式脑电图系统外部专家中心),这可能是利用实现良好的性能。
它可能会进一步提高因方法的性能,通过结合这三个措施成为一个综合模型复杂性。鉴于三复杂性措施分析信号的不同方面(例如,熵和分形的措施),将可能导致改进的性能。
我们的研究有很多的局限性。目前,我们的方法仅适用于广告的检测,最常见的痴呆症。更详细的研究是必要的评估方法使用一个更大的和多样化的脑电图数据集。这包括使用方法来区分正常,MCI,和广告主题57,63年,73年]。
这项研究表明,广告可以引起的异常检测到复杂的措施。然而,类似的变化可能是由于其他神经退行性疾病,如其他类型的痴呆症。提高诊断方法的有效性,可能需要开发进一步区分痴呆。
4所示。结论
广告引起脑电图的变化由于失去记忆和认知能力下降,这些变化被认为是与功能之间的断开连接皮质造成脑细胞的死亡。因此,脑电图分析可能提供有价值的信息关于大脑动态广告。广告引起大脑的神经活动的减少,这可能是反映在脑电图信号。基于脑电图的复杂性的非线性方法在检测方法取得了可喜的成果脑电图的变化被认为是由于广告。因此,脑电图的复杂性可能会是一个很好的广告诊断生物标记。我们调查了三个复杂性措施,TsEn HFD,和LZC方法,源自脑电图频带。我们发现广告患者显著降低TsEn, HFD和LZC值在特定的脑电图频带和特定的脑电图渠道与正常人相比。这可能提供了一个有效的方法来区分AD患者和正常人。未来的工作将评估的方法使用更大的更多样化的脑电图数据集,包括不同类型的痴呆症。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关这篇文章的出版
确认
第一作者要感谢中国高等教育和科学研究(MoHESR),伊拉克,他们的财政支持。由EPSRC也欣然承认金融支持。