文摘

的目标是。欧洲心脏节律协会建立了一个专家共识的定义,特点,分类心房心肌病分成四组根据他们的组织病理学特征。类的主要病理特征我和III是心房心肌细胞的肥大。在这里,我们的目标是调查的表观遗传转录调控机制在心房心肌细胞肥厚心肌病。方法和结果。与窦性心律控制个人相比,房颤患者的心肌血管紧张素ⅱ(AngII)增长的水平,chromatin-bound肌细胞增强因子2 (MEF2),乙酰化组蛋白H4 (H4ac)和H3K27ac;upregulation hypertrophy-related基因;和减少水平的组蛋白脱乙酰酶(HDAC) 4和HDAC5 hypertrophy-related基因的启动子。此外,孵化的心房心肌细胞AngII增加了横截面积和改善hypertrophy-related基因的表达。AngII也促进了磷酸化HDAC4 HDAC5和诱导他们的核出口。RNA序列分析显示,AngII显著调节基因与心脏肥大有关。染色质免疫沉淀反应表明,这与水平的提高chromatin-bound MEF2, H4ac, H3K27ac和减少HDAC4 HDAC5浓缩hypertrophy-related基因的启动子。此外,这些AngII-induced prohypertrophic效果可以部分恢复与AngII受体阻滞剂洛沙坦治疗。结论。AngII prohypertrophic的影响心房心肌病epigenetic-dependent。心房纤颤患者明显增加易感性肥大和展览表观遗传特征宽容hypertrophy-related基因的转录。AngII诱导组蛋白乙酰化作用通过cytoplasmic-nuclear hdac穿梭,构成一种新型的心房肥大机制监管和心房心肌病可能会提供一个有前途的治疗策略。

1。介绍

从第一次观察到“耳廓”哈维(1)在1628年的最新定义为“心房失败”Bisbal et al。2)在2020年,我们经历了近400年的旅程,心房的研究。心房病理生理方面的发展经历了“心房重塑”(3),“心房纤颤(房颤)”[4),“心房心肌病”[5),“心房功能障碍”2]等。AF是临床实践中最常见的心律失常和死亡率的主要原因4]。结构改造是房颤的主要贡献机制和特点2,3),我们已经表明,应激心房结构改造特别是扮演着一个重要的角色在房颤的进展6,7]。2016年,欧洲心律协会和其他四个协会定义、描述和分类心房心肌病分成四组根据他们的组织病理学特征(5]。工作小组提出以下工作心房心肌病的定义:“任何复杂的结构、建筑、收缩或影响心房电生理变化有可能产生临床相关的表现”(5),强调结构密切相关,在心房电生理和功能改造致病性基质。然而,发生和发展机制心房心肌病尚未系统地描述。更好地了解心房心肌病发病机制可能促进突破心房功能障碍,治疗治疗的房颤,心脏发生的中风。

第三类的主要病理特征我和心房心肌病是心房心肌细胞肥大5]。心肌细胞终末分化,出生后不久就失去增殖能力。此后,心肌细胞的增长大小没有细胞增殖适应需求的过载。在一些病理条件(如高血压、瓣膜病、心肌梗塞)对心脏过度劳累,产后心脏肥大心肌细胞经历。虽然最初补偿过载,延长这种强调过程会导致充血性心力衰竭,心律失常和猝死8]。在细胞水平上,心脏肥大的特征是细胞的大小和增加胎儿基因的激活程序(9]。

血管紧张素ⅱ(AngII)是一种主要效应肽血管紧张素系统(RAS),通常会刺激肥大(10]。肥厚性刺激引发一系列的亚细胞信号通路,最终导致心脏肌细胞基因表达通过改变转录因子包括肌细胞增强因子2 (MEF2) [11)和锌指蛋白,GATA-4 [12]。越来越多的证据也表明,表观遗传机制参与诱发性心脏重塑(13]。表观遗传调控,如组蛋白(H3和H4)赖氨酸乙酰化作用(H3Kac和H4Kac)基因转录调控中起着重要的作用,而组蛋白脱乙酰酶(HDAC)促进染色质结构冷凝,导致转录抑制(14,15]。

转录因子与二类MEF2 associates hdac通过18-amino-acid主题(16,17]。二类hdac形成一个复杂的通过基因调控与MEF2元素,导致基因转录的镇压窝藏MEF2-binding网站(18]。离原子核hdac穿梭的细胞质对压力的反应,提供一种表观遗传机制覆盖HDAC-mediated压迫心脏的增长(19]。这种再分配的hdac使MEF2和其他转录激活物与组蛋白乙酰转移酶(HAT) (20.)导致增加本地组蛋白乙酰化作用和激活下游基因,促进细胞的增长。

然而,核转录机制AngII信号以及表观遗传的潜在参与染色质重塑心脏肥大尚待探索。在目前的研究中,我们表明,房颤患者心房样本显示增加易感性肥大和宽容hypertrophy-related基因转录的表观遗传特征。在主要的新生儿心肌细胞中,我们表明,诱导细胞质核hdac穿梭,AngII调节组蛋白乙酰化作用,促进MEF2绑定hypertrophy-related基因的启动子和代表小说心房肥大的机制。

2。方法

2.1。实验设计

动物保健和隔离程序批准的动物伦理委员会第五中心医院的天津,中国,据欧洲指令进行实验动物(86/609 / EEC)。所有试验程序进行根据指南的护理和使用实验动物(NIH出版85号- 23,1996年修订),并符合中国心脏协会指定的指导方针政策的使用研究动物和公共卫生服务策略的使用实验动物。

2.2。人类心房样本

连续例心脏瓣膜病二尖瓣或主动脉瓣置换术或冠状动脉旁路移植被招募。病人服用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素ii受体阻滞剂(arb)被排除在研究之外。总的来说,共有八个慢性持续性心房纤颤(房颤组)患者和7个没有房颤病史的患者(窦性心律,SR集团)招募了。所有患者接受手术前的超声心动图。右心房附件样品得到心脏手术期间,液氮快速冻结,保持在−80°C到用于mRNA和蛋白分析。研究协议第五中心医院的伦理委员会批准天津中国。研究协议是通过审计的中国临床试验注册中心注册(注册号:chictr (coc) 17013241)。所有研究对象提供知情同意包含之前的人学习。调查符合赫尔辛基宣言中概述的原则。

2.3。心房心肌细胞培养

主要新生儿心房老鼠心肌细胞分离得到1-3-day-old Sprague-Dawley老鼠(描述21]。新生大鼠短暂,被斩首安乐死,心房解剖,剁碎,与胰蛋白酶、胶原酶消化和孤立的细胞被电镀前60分钟消除纤维母细胞的两倍。不依从细胞被镀电镀中包含199个媒体与熟知的补充,MEM不必要的氨基酸、葡萄糖、谷氨酸盐、10%胎牛血清维生素B12,青霉素,链霉素fibronectin-coated盘子。一夜之间文化后,细胞被洗,新鲜中添加了2%胎牛血清。

2.4。西方墨点法

蛋白质在8 - 12%钠十二烷基size-fractionated sulphate-polyacrylamide凝胶和转移到聚乙二烯二氟化物膜。膜被5%脱脂奶粉(NFDM)磷酸盐(PBS)和孵化1 h在室温下(RT)。膜清洗了PBS Tween-20含有0.5%,孵化与主要抗体一夜之间,然后用辣根过氧化物酶-孵化(合)共轭二次抗体1 h。抗体心房利钠肽(ANP)、脑利钠肽(BNP), beta-myosin重链(βmhc),骨骼alpha-actin (SKA) MEF2, P-HDAC4 (S632) P-HDAC5 (S498) HDAC4, HDAC5, H3K27ac (anti-Histone H3K27),和H4ac (acetyl-Histone H4K5, 8日,12日,16)买来Abcam(英国剑桥)。抗体P-HDAC5 (S259)和P-HDAC4 (S246)从细胞信号技术购买(美国加利福尼亚州山景城)。HRP-goat anti-rabbit免疫球蛋白二次抗体得到从Saierbio技术有限公司(天津)。捕获的图像在UVP BioImaging系统,GAPDH是作为内部控制。

2.5。免疫荧光

培养心房心肌细胞与PBS和4%多聚甲醛固定洗了30分钟。3与PBS洗5分钟后,细胞膜的透化作用是通过应用0.1% triton X 0.5% NFDM补充1%胎牛血清在PBS 30分钟rt Permeabilized细胞和兔抗孵化α肌动蛋白、HDAC4或HDAC5抗体(1:800)稀释0.1% triton X, 1% NFDM, 1.4%正常牛血清在PBS一夜之间在4°C。撤回第二天主要抗体,细胞被洗两次1 x PBS在rt,二级抗体FITC - 5分钟或TRITC-labelled山羊anti-rabbit稀释(1:1000)在同一个主要抗体解决方案和应用于细胞1 h rt,细胞被洗两次(1 x PBS)和可视化成像使用ECLIPSE Ts2-FL荧光显微镜(尼康、东京、日本)。

2.6。染色质免疫沉淀反应(芯片)

芯片是根据制造商的指示执行。简而言之,心房心肌细胞与1%甲醛固定10分钟37°C。染色质是用,产生200 - 800个基点的DNA片段。与蛋白质事先批准后在4°C / G琼脂糖1 h,样本与10孵化μg HDAC4 HDAC5、MEF2 H3K27ac, H4ac抗体或免疫球蛋白(控制)在一夜之间旋转在4°C。的交联被孵化逆转5 M氯化钠/蛋白酶K解决方案在65°C 2 h。沉淀DNA纯化使用列和旋转进行聚合酶链反应(PCR)分析。实时PCR进行使用智商SYBR绿色Supermix和iCycler实时PCR检测系统(Bio-Rad)。反应条件如下:变性在95°C 10分钟,其次是40周期放大和量化在95°C 30年代,30年代60°C, 1分钟72°C。融化曲线分析的条件如下:95°C 15秒,15秒60°C, 95°C 15 s。使用的引物PCR来识别ANP和法国巴黎promoter-binding序列如下:ANPforward-5CGT TGC CAG GGA棉酚GGA3 ,reverse-5猫TCT GTC TGC GGC G3行动 ;法国巴黎forward-5GCT CAG CAG GCA GGA ATG3 ,reverse-5标签有条件现金援助CTC AGC AAC GGT G3 。

2.7。ELISA试验

冰封的心组织样本的体重,使均匀使用电动高速搅拌器在PBS的冰,和离心机在10000 g 20分钟在4°C。上层清液用于随后的ELISA分析。AngII水平在96孔板测量由Elabscience夹心ELISA方法使用一个工具包(美国休斯顿,德克萨斯州)。的分析,100年μL的标准和样本添加到井孵化前涂有抗体。最终浓度标准曲线的插值计算根据制造商的指示。

2.8。构建重组腺病毒

的完整的dnaHDAC4和HDAC4傻瓜(S246A S632A)基因与BglII XbaI乳沟和网站HDAC5和HDAC5傻瓜(S259A S498A)基因和添加KpnI HindIII网站被Genewiz合成(美国新泽西州南部平原镇)和结扎与腺病毒穿梭质粒pAdTrack-CMV (Stratagene拉霍亚,CA)。这些结构被线性化PmeI和同源重组在AdEasier-1细胞中,导数BJ5183细菌已经包含了腺病毒骨架质粒pAdEasy-1 (Stratagene /安捷伦科技,圣克拉拉、钙、美国)。阳性克隆被选为文化、质粒提取和奶嘴消化。更大的片段是恢复使用凝胶萃取设备和通过脂质体转染到HEK293细胞(Lipofectamine™2000;表达载体,卡尔斯巴德,CA)。8或10天之后,重组腺病毒的反复冻融收集HEK293细胞并用来感染HEK293细胞;2到3天后,细胞表现出细胞病理效应,和收集的病毒。TCID50方法被用来计算腺病毒滴定度。随后,心肌细胞被感染使用感染复数的50。

2.9。RNA-Seq

从细胞和心脏组织总RNA提取样品使用试剂盒试剂(美国表达载体,卡尔斯巴德,CA)后,制造商的指示。执行全基因组大鼠基因表达分析利用RNA Annoroad深度测序的基因科技有限公司有限公司(中国,北京)。图书馆建设执行后所提供的制造商的指示Illumina公司(美国圣地亚哥,CA)。样本测序Illumina公司HiSeq 4000仪器。干净的数据被用于进一步的分析。Tophat2 [22)是用来清洁读取映射到rn5的基因组。(度)的差异表达基因被确定使用HTSeq [23)和磨边机包(24]。一个 和错误发现率 被认为是重要的。最后,一个热图是R语言生成的。

2.10。统计分析

数据表示为 。一个未配对的学生的测试是用于统计示范后比较两组的方差的同质性测试和单向方差分析被用于比较两个以上的组。的值 被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。房颤患者明显增加易感性肥大和显示心房肥大

研究对象的临床特点如表所示1。房颤组表现出更强的意思是心房尺寸比老组,表明房颤患者心房肥大。作为RAS的主要效应肽AngII构成,导致心脏肥厚发病机理(25]。我们测量了心房组织AngII浓度调查RAS的状态。心房组织AngII浓度显著升高(图1(一)),这表明RAS激活的房颤患者,建议这些患者的心房组织本身的环境可能刺激心肌细胞肥大。以确定胎儿的存在与心脏肥大相关基因表达程序(8,9),我们量化的产品hypertrophy-related基因ANP、BNP房颤的心房组织和SR组。增加在ANP、BNP蛋白表达检测房颤SR心房相比样品(图1 (b))。

3.2。房颤患者心房组织展览宽容Hypertrophy-Related基因转录表观遗传特征

在细胞内途径集成机械和荷尔蒙信号,MEF2扮演突出的监管角色在心脏肥大和改造(26,27]。房颤患者心房样本显示更浓缩的MEF2绑定到hypertrophy-related基因的启动子ANP和巴黎比老样品(图2)。二类HDAC亚型,比如HDAC4 HDAC5,充当signal-responsive阻遏蛋白核MEF2心肌细胞动作电位活动,与他们的空间管理提供一个关键机制的神经激素的控制活动(28,29日]。我们观察到减少chromatin-bound HDAC4和HDAC5ANP和法国巴黎启动子(图2(一个)和2 (b)组蛋白乙酰化),指示一个宽容的国家相比,房颤患者心房组织SR。

组蛋白的化学修饰进一步探索组织模式在房颤和SR,我们分析了H3K27ac H4ac浓缩这些hypertrophy-related基因的启动子。芯片分析演示了一个增强的H3K27ac和H4ac浓缩的倡导者ANP和法国巴黎从房颤患者心房组织相比,SR(数字2(一个)和2 (b))。在一起,这些发现表明表观遗传特征的宽容增加hypertrophy-related基因转录在房颤,符合更易肥大。

3.3。AngII诱发心房肥大心肌细胞

在细胞水平上,肥大是伴随着增加胎儿心脏的心肌细胞大小和reinduction基因程序,最终削弱了心脏性能(30.,31日]。因此,胎儿基因的reinduction(编码ANP、BNP,βmhc和斯卡)被作为一个肥大的标志(32]。孵化AngII导致增加细胞心房心肌细胞(图的横截面积3(一个))。AngII-treated心肌细胞也表现出显著增加水平hypertrophy-related蛋白质编码的基因与控制(图3 (b))。相反,AngII-induced心房心肌细胞肥大和hypertrophy-related基因活化可以缓解ARB洛沙坦(100μmol / L;默克公司大幅& Dohme Corp .)、英国Cramlington)。

3.4。AngII诱发HDAC4 HDAC5磷酸化和核出口

大量胞外受体激动剂,特别是那些通过G-protein-coupled受体,如肾上腺素能受体激动剂、内皮素、血管紧张素,促进心肌细胞肥大调节染色质重塑酶的活动,充当全球监管机构的心脏基因在病理性心脏的改造(33- - - - - -35]。然而,二类HDAC水平并不强调心肌变化(36]。相反,这些hdac穿梭于细胞核,细胞质在回应压力信号,表明心脏增长镇压[转译后的机制19]。我们发现HDAC4和HDAC5位于细胞核中大约有90%的心房心肌细胞在基底条件下。相比之下,AngII孵化引起HDAC4 HDAC5 translocalize和细胞溶质的积累(数字4(一)和4 (b)),尽管总蛋白质含量没有出现改变。

二类hdac份额高结构同源性在该地区周围的磷酸化位点的氨基端域包含对接网站14-3-3蛋白质。signal-responsive丝氨酸的磷酸化导致其核排除14-3-3 protein-dependent的方式(37- - - - - -39]。AngII孵化增加HDAC4, signal-responsive HDAC5磷酸化丝氨酸网站(图4 (c)),这表明AngII可能使磷酸化HDAC4 HDAC5诱发他们的核出口和胞质积累。

3.5。AngII增加染色质乙酰化和MEF2浓缩除HDAC4和HDAC5 Hypertrophy-Related基因启动子

我们下一个测试是否AngII-induced核出口的二类hdac抑制类的绑定II hdac hypertrophy-related基因的启动子区域。芯片分析表明AngII HDAC4下降和HDAC5绑定在hypertrophy-related基因的启动子区域(图5)。功能性桥建立染色质修饰符和信号介质之间的连接通过转录因子(40MEF2等),发现在许多蛋白复合物中所涉及基因活化在病理条件下通过修改组蛋白(41,42]。作为二类hdac和MEF2导致形成一个复杂的基因镇压窝藏MEF2-promoter-binding网站(18,43,44),我们测试了MEF2绑定的浓缩hypertrophy-related基因的启动子区域。芯片分析表明AngII治疗提升MEF2绑定hypertrophy-related基因的启动子区域,也许由于二类hdac AngII-induced核出口和随后释放MEF2-promoter-binding网站。

帽子也被证明与同一个域的MEF2也是由二类hdac,尽管MEF2的交互与帽子和hdac是互斥的45]。我们进一步发现,AngII增强染色质H4ac和H3K27ac修改水平hypertrophy-related MEF2-promoter-binding网站的基因,这表明AngII可能促进MEF2绑定和染色质组蛋白的乙酰化作用被扣除HDAC4和HDAC5 hypertrophy-related基因的启动子。AngII-induced hdac赋予MEF2重新分配和其他转录激活物的方法和与帽子20.),导致增加染色质的组蛋白乙酰化对当地的推动者和激活下游hypertrophy-related基因促进心房心肌细胞肥大。

3.6。AngII-Induced CaMKII / PKD途径激活导致HDAC4和HDAC5核出口

使磷酸化的激酶(s)二类HDAC已成为心脏肥大研究的焦点,因为它们耦合细胞外刺激的细胞内基因组统治阶级II HDAC核本地化和功能。凸轮激酶和蛋白激酶D (PKD)与肥厚和心力衰竭在啮齿动物和人类46]。我们假设CaMKII和PKD可能交付肥厚性信号AngII G-protein-coupled受体的二类HDAC磷酸化网站。抑制CaMKII PKD激酶功能使用各自的抑制剂KN93 (5μmol / L)和CID755673 (20μmol / L)部分阻止AngII-induced心房心肌细胞肥大和缓解AngII-induced reexpression hypertrophy-related基因(数字3(一个)和3 (b))。CaMKII和PKD抑制剂也可以减少HDAC4 HDAC5磷酸化和核出口(数字4(一)和4 (b))。这些结果表明AngII选择性靶向特定类II hdac CaMKII——PKD-dependent方式部分心房肥大的顺向感应。

3.7。二类HDAC脱磷酸作用阻碍他们的核出口和对抗AngII-CaMKII / PKD-HDAC信号

去磷酸化的这些网站对抗AngII-CaMKII / PKD-HDAC信号,促进二级HDAC核保留。我们突变丝氨酸磷酸化HDAC4 HDAC5场所和心房心肌细胞感染腺病毒窝藏突变(缺少三个CaMKII / PKD磷酸化网站)或野生型(wt)版本的这些蛋白质(Ad-mut-HDAC4, Ad-mut-DHAC5 Ad-HDAC4,或Ad-HDAC5)(图6(一))。正如所料,超表达Ad-HDAC4和Ad-HDAC5强烈压抑AngII-induced hypertrophy-related基因表达数据6 (b)和6 (c)),而HDAC4-mut HDAC5-mut进一步加强镇压AngII-induced hypertrophy-related基因表达数据6 (b)和6 (c))。

3.8。心房能源改造可能构成一个上游结构改造的影响

线粒体能量障碍也被认为是一个心房arrhythmogenic衬底(47,48]。评估心脏线粒体代谢相关基因在房颤的地位,心房心肌细胞孵化了AngII 48 h和受到RNA-Seq。心脏线粒体代谢相关基因改变了更广泛的心脏结构基因在病理性肥厚性条件下(图7)。值得注意的是,这些AngII-induced心房能源改造变化可以逆转的ARB洛沙坦。

4所示。讨论

4.1。心房心肌病患者显示心房肥大

我们已经表明,AngII-induced心房结构改造中发挥着重要作用房颤的进展(4,5]。2016年,欧洲心律协会提出心房心肌病的概念,强调心房结构改造房颤发病机制的重要性。在目前的研究中,比较的临床超声心动图材料的房颤患者或SR表明,心房直径和hypertrophy-related蛋白质编码的基因的水平是更大的在前,指示性房颤的心房肥大。这些结果也符合组织病理学特征心肌细胞肥大EHRAS班上我和III心房心肌病(5]。

4.2。心房肥大促进心房电和功能改造的进展

新提议的心房心肌病定义强调结构之间的紧密关系,在心房电生理和功能改造致病性基质。心房肥大,心房结构改造的主要组成部分,导致传导异常,波长缩短,增加房颤(49]。这些也观察到以下产前皮质类固醇exposure-induced高血压和心房肥大在羊50]。具体来说,高血压诱发进步心房肥大,这会延长心房耐火性和减慢传导,促进房颤的发生(51]。

心房显著促进心脏功能(52,53]。除了对心室充盈性的影响,他们作为体积热源肺静脉(PV),作为一个返回调节左心室(LV)填充和心血管在LV收缩性能,作为光伏管道返回在LV舒张早期,作为一个增压泵,增强LV填充在LV舒张晚期(5]。长期不适应的心房肥大导致心房增大体积和心房机械功能受损。降心房肥大降低了左心房排空分数(49),心房hypertrophy-induced左心室扩张也导致心房机械功能的丧失,进而导致残疾(54]。因此,心房容积的增加可能代表一个受损的标志在老年人心房性能和日常活动(54]。

4.3。核外基因的转录调控机制导致心房肥大

新出现的证据表明,表观遗传机制参与心脏重塑(13]。我们观察到增强H3K27ac和H4ac浓缩hypertrophy-related基因的启动子中房颤的心房组织。相关的“宽松”的表观遗传环境将提供足够的空间,心脏转录因子与启动子DNA序列和支持hypertrophy-related基因的转录。我们也调查了收购H3K27ac是否和H4ac可能协助MEF2绑定hypertrophy-related基因的启动子。总的来说,图中给出的数据5提出一个模型即组蛋白修饰H4ac和H3K27ac启动子可能会提供一个放松染色质MEF2的招聘环境宽松的。因此,H3K27ac和H4Ac促进“放松”染色质结构,提供可及启动子DNA识别MEF2,进一步促进其绑定hypertrophy-related基因的启动子。

我们的研究结果表明,肥大刺激AngII-induced排除HDAC4和HDAC5 hypertrophy-related基因启动子区域是伴随着可逆MEF2浓缩的增加。我们推测,在生理条件下,与MEF2二类hdac形成一个复杂的基因调控元素窝藏MEF2-binding网站,导致基因镇压。AngII-induced排除HDAC4启动子区域和HDAC5 MEF2-binding发布网站,促进MEF2-promoter-binding和促进hypertrophy-related基因的转录。帽子P300也被证明与同一域的MEF2对接被二类hdac [45]。因此,MEF2可以作为一个平台来应对积极或消极通过交换帽子和二类hdac转录信号。

转录镇压的二类hdac强烈依赖于他们的亚细胞穿梭。HDAC4、HDAC5 HDAC7, HDAC9被发现有三个守恒的丝氨酸网站在n端结构域(55]。磷酸化的至少一种与女伴引用允许连接14-3-3,暴露c端核出口信号(42离原子核)和诱导穿梭到细胞质中。HDAC4穿梭,HDAC5从细胞核、细胞质中由AngII磷酸化可能有助于排除HDAC4和HDAC5染色质hypertrophy-related基因的启动子区域。HDAC-induced组蛋白脱乙酰作用的核小体诱发染色质凝聚和基因转录镇压通过阻止转录因子的结合,如MEF2和其他组件的转录机器基因启动子和增强子区域。因此,细胞质核易位的二类hdac可能构成小说hypertrophy-related基因的表观遗传机制调节转录。

4.4。细胞质CaMKII / PKD通路参与心房肥大的转录调控

信号通路,目标基因表达可能适用于调节hypertrophy-related基因表达。PKD属于CaMK总科,展览管理影响类的成员活动花絮hdac [56]。HDAC5先前被标识为一个磷酸化PKD的目标(56]。心脏删除PKD反过来导致保护prohypertrophic刺激(例如,通过横向主缢痕慢性压力超负荷β肾上腺素和异丙肾上腺素刺激,慢性AngII刺激)[57]。不像PKD, CaMKII选择性磷酸化HDAC4,暗示在CaMKII-dependent HDAC4基因表达的作用。肾上腺素能受体激动剂AngII和内皮素增强CaMKII活动通过g蛋白受体信号(58]。特别是AngII-induced hypertrophy-related基因表达和核出口HDAC4 HDAC5可以改善PKD CaMKII抑制剂,这表明PKD CaMKII可能构成了胞质通路调节心房心肌病的肥厚性进展。

4.5。心房能源改造可能作为上游影响心房结构改造

证据也存在线粒体能量障碍也可能构成心房arrhythmogenic衬底(47,48]。RNA-Seq数据显示,心脏能量代谢基因的数量如线粒体跨膜蛋白、线粒体呼吸链成分复杂,三磷酸腺苷synthesis-coupled蛋白质变化明显比早期的心脏基因AngII孵化(图7)。这些能量高度特异表达基因在心脏。因此我们的研究结果表明可能的机械联系早期心房线粒体能源改造和心房结构改造。心房线粒体能量基因改变更早和更明显比结构改造基因在初始阶段的病理条件下,表明心房能源改造可以作为最早的发起人,因而引发了其他心房重塑过程包括结构、电气、和功能改造。心房上游能源改造可能反过来代表一个潜在的治疗目标,抑制和逆转心房结构、电气、和功能改造。值得注意的是,AngII-induced心房结构和能源改造效果和相关的表观遗传转录调节和激活胞质通道可以逆转的ARB洛沙坦,进一步证实在心房ARB心肌病的治疗功能。

5。结论

心房心肌病心房功能障碍的发病机制中扮演着重要角色,房颤,心脏发生的中风。我们的研究结果表明染色质结构的小说arrhythmogenic表观遗传控制机制可能发挥重要作用在心房心肌病(图的进展8)。AngII诱导组蛋白乙酰化作用通过cytoplasmic-nuclear hdac穿梭,这可能为心房心肌病提供一个有前途的治疗策略。此外,我们的研究结果也将从根本上推动心房功能和心房arrhythmogenesis研究的领域。

数据可用性

数据要求:第一作者Liuying可以联系郑数据请求。她的联系邮件(电子邮件保护)。

信息披露

基于数据的一部分的海报展示这个手稿已经提出了在2018年国会ESC。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项工作得到了国家自然科学基金(81500258 Z.L.Y.),天津市卫生局和天津胸部医院科学基金会(没有。MS20016和2018号xkz07 H.Y.C.),天津市卫生科技项目委员会(ZC20137 Z.R.),中国国家重点研发项目,卫生科技项目和科技计划天津市津南地区(2019 yfc0119400 KJ20015, 20200116 Z.X.Y.)。