环状RNA circFAT1 (e2)促进结直肠癌肿瘤发生通过miR-30e-5p / ITGA6轴

文摘

circRNAs(圆形rna)是一个家庭的非编码rna和有不同的生理和病理功能。然而,circRNAs的功能和机制在结直肠癌(CRC)的开发和发展在很大程度上仍未知。在这里,我们旨在探索circFAT1的功能和角色在CRC (e2)。存在显示circFAT1 CRC肿瘤组织(e2)是调节与相邻正常组织,也是调节CRC细胞系。小干扰rna (siRNAs)对circFAT1 (e2)被用来减少的表达circFAT1 HCT116 (e2), RKO细胞体外。的角色circFAT1 (e2) CRC细胞转移和扩散然后由transwell CCK-8化验。结果表明,circFAT1 (e2)沉默明显抑制CRC的增长。此外,我们发现circFAT1 (e2)作为发起人的CRC转移。circFAT1击倒(e2)明显降低HCT116 RKO细胞迁移和入侵。此外,监管关系circFAT1 (e2)及其目标microrna是由一个荧光素酶报告实验验证。 We demonstrated that circFAT1(e2) could sponge miR-30e-5p, which regulated the expression level of integrinα6 (ITGA6) miR-30e-5p的下游靶基因。救援化验表明,击倒miR-30e-5p增强的CRC通过ITGA6增殖和迁移。综上所述,我们的研究结果揭示了小说致癌的角色circFAT1 (e2) CRC通过miR-30e-5p / ITGA6轴。

1。背景

circRNA是一种特殊类型的非编码RNA具有闭环结构在真核细胞产生的反向连接的过程。由于缺乏一个5 - - - - - -帽和多聚腺苷酸尾,circRNAs是稳定的和难以消化的核酸外切酶(1,2]。到目前为止,对circRNAs在人类疾病中由于缺乏强大的技术方法(3]。最近,下一代测序技术和生物的创建和改进方法,新兴研究已经证明,circRNAs扮演了一个重要的角色在人类癌症4- - - - - -6]。在乳头状甲状腺癌,过度circRNA_102171发现促进癌症进展通过激活Wnt /β连环蛋白通路CTNNBIP1-dependent的方式(7]。CircKIAA1244,源自胃癌组织、TNM分期及淋巴结转移有关,可以作为一种新型的循环生物标志物的检测胃癌(8]。在宫颈癌,circRNA_0000285可以促进宫颈癌的扩散和转移上调付,可以用来作为宫颈癌治疗的潜在目标(9]。circRNAs对癌症的影响也成为研究的热点之一10]。探索功能circRNAs在癌症可以为癌症的治疗提供新颖的生物标志物11,12]。

circFAT1 (e2)来源于FAT1 mRNA的第二个外显子。据方舟子等人胃癌,circFAT1 (e2)可以调节肿瘤抑制基因的水平RUNX1 (RUNX家族转录因子1)被作为一个海绵在细胞质中mir - 548 g和直接绑定在细胞核YBX1抑制蛋白质功能抑制癌症恶化[13]。然而,circFAT1 (e2)在骨肉瘤起相反的作用。在骨肉瘤,circFAT1 (e2)可以吸附mir - 375的抑制和减少Yes-associated mir - 375蛋白1表达,促进肿瘤细胞的生长和转移14]。因此,目前迫切需要研究的角色circFAT1 (e2)传播和结直肠癌(CRC)细胞的生长。

为了更好地理解的角色和机制circFAT1 CRC (e2),研究人员进行一些化验CRC细胞系HCT116 RKO。使用CCK-8化验,发现的击倒circFAT1 (e2)可以显著提高肿瘤细胞的增殖能力。Transwell化验显示,肿瘤细胞的转移能力显著降低circFAT1击倒后(e2)。Dual-luciferase记者化验表明,circFAT1 (e2)可以作为吸附miR-30e-5p海绵。我们的研究结果提供了新的生物标志物CRC患者的预后和治疗。

2。材料和方法

2.1。生物信息学分析

为了揭示基因的功能,为注释,我们使用了数据库可视化和综合发现(DAVID 6.8,https://david.abcc.ncifcrf.gov/)注释。我们主要分析了生物过程(BP)和分子功能(MF)。 被认为是具有统计学意义。

的潜在目标circFAT1 (e2)被确定使用circBank (http://www.circbank.cn/)和starBaseV2.0 (https://bigd.big.ac.cn/databasecommons/database/id/169)和miR-30e-5p的潜在目标被确定使用TargetScan 7.2 (http://www.targetscan.org/vert_72/)。

2.2。实验样品

CRC样本获得在闵行医院2016年7月至2018年3月。十CRC配对样本和正常组织被用来检测circFAT1实时PCR (e2)表达式。所有的实验都是闵行医院的伦理委员会批准的复旦大学。所有实验样品的CRC患者提供通知和书面同意从自己或他们的家庭。

2.3。细胞系和细胞培养实验在体外

人类的CRC细胞系HCT116 (ccl - 247)分部,Caco-2 (HTB-37), RKO (crl - 2577)和一个正常细胞系FHC (crl - 1831)写明ATCC买来(马纳萨斯,弗吉尼亚州,美国)。人类所有的CRC细胞系培养在杜尔贝科修改鹰的介质(DMEM) (BI、以色列)10%胎牛血清(的边后卫)(BI、以色列)包含5%的细胞培养孵化器有限公司₂在37°C。

2.4。RNA提取和存在

从CRC细胞总RNA提取试剂盒试剂(豆类、日本)指令后由制造商提供。逆转录和存在进行SYBR预混料Taq交货(豆类、日本)在应用生物系统公司7900 HT实时PCR系统。GAPDH作为内生基因计算相对基因表达。相对表达进行了分析使用方法。

2.5。细胞转染

在转染前,CRC细胞( )在six-well板培养24小时。提供的核是GenePharma有限公司(上海,中国)。核序列如下:si-circFAT1 (e2) 5 - - - - - -GAGACAGATTCCCGACAGTTAdTdT-3 ,si-ITGA6 5 - - - - - -CCTAGTGGGATATGCCTCCAGGTTA-3 ,和si-NC 5 - - - - - -UUCUCCGAACGUGUCACGUTT-3 。核细胞转染进CRC使用Lipofectamine 2000根据制造商的指示。所有序列使转染到CRC细胞48小时上调或下调的表达circFAT1 (e2)或ITGA6 CRC细胞。

2.6。细胞生长试验

细胞计数Kit-8 (CCK-8, Dojindo、熊本、日本)是用于检测细胞增殖能力。总共2000个CRC细胞转染后100年μL培养基被播种在96孔板(美国纽约康宁)。我们补充10μCCK-8解决方案的L(0)、24、48、72、96小时和测量光密度与微量滴定(OD) 450海里。表达的细胞存活率吸光度。总共6复制计算在相同条件下表示结果。

2.7。Transwell化验

确定细胞转移能力,和HCT116细胞在DMEM RKO 10%的边后卫被播种在24-well transwell钱伯斯(细胞入侵检测)或不预镀基底膜基质细胞迁移(检测)。细胞迁移通过与8聚碳酸酯膜气相毛孔。细胞悬液的添加到参议院transwell (8μ美国纽约m孔隙大小,康宁公司),和100000个细胞凝胶入侵检测矩阵。24小时孵化后,过滤膜被撤商会和洗了三次PBS和中、矩阵被移除。48小时后,过滤膜被撤商会和PBS洗了三次。迁移/入侵细胞被固定用冷甲醇10分钟,用DAPI染色(10μg / mL) 10分钟,在显微镜下计数,拍照后,制造商的指示。

2.8。荧光素酶报告实验

质粒(pGL3)包含野生型或突变circFAT1 (e2)和ITGA6 3 - - - - - -UTR miR-30e-5p被克隆到的目标pGL3荧光素酶向量(Sangon生物科技(上海)有限公司)。然后,Renilla荧光素酶向量cotransfected进HEK(人类胚胎肾)293 t(写明atcc - crl - 11268)细胞通过Lipofectamine 2000(表达载体,卡尔斯巴德,CA)是一种消极的控制。293 t细胞在DMEM培养,10%的边后卫,然后保持在湿润的气氛中5%的股份有限公司₂在37°C。荧光素酶活性检测24小时后根据Dual-Luciferase记者分析系统(Promega,麦迪逊,威斯康辛州,美国)。

2.9。统计分析

所有的数据在这个研究中被表示为 。实验数据计算与分析SPSS 19.0统计软件(美国IBM公司)。使用学生的团体之间的差异计算 - - - - - -测试或单向方差分析(方差分析)。我们认为 统计学意义。事后考验我们用于成对比较单向方差分析是LSD(最小显著差)。

3所示。结果

3.1。生物信息学分析circRNA circFAT1 CRC (e2)

circFAT1 (e2)与肿瘤进展报告。然而,这两个角色在CRC在很大程度上仍不清楚。在目前的研究中,我们第一次在CRC使用生物信息学分析探索其潜在的作用。生物信息学分析显示,circFAT1 (e2)是参与调节生物过程(图201(一))。分子功能分析表明circFAT1以下15 (e2)显著相关监管机制的有机循环复合绑定:杂环化合物绑定,核苷酸绑定,催化活性,作用于DNA,催化活性,腺嘌呤核苷酸绑定,ATP绑定,核酸绑定,绑定嘌呤核苷酸,核苷酸绑定,嘌呤核糖核苷三磷酸绑定,碳水化合物衍生绑定,RNA绑定,小分子结合,嘌呤核苷酸绑定(图1 (b))。结果表明,circFAT1 (e2)可能参与调节通过这些途径CRC的发生和发展。

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图1

生物信息学分析circRNA circFAT1 CRC (e2)。(一)生物信息学分析显示,circFAT1 (e2)是参与调节多种生物过程。(b)的分子功能分析circFAT1 (e2)。

3.2。的表达水平circRNA circFAT1 (e2)和circFAT1 (e2) CRC组织促进CRC细胞增殖

我们验证circFAT1 (e2)表达式使用10对CRC样本。如图2(一个)的相对表达水平circFAT1 (e2) CRC平均增加了7.3倍的价格相比邻近的正常组织。总的来说,这些数据表明,circFAT1 (e2)可能与CRC的进展。通过检测circFAT1 CRC (e2)水平细胞,我们发现circFAT1 (e2)和HCT116细胞高度表示相比,RKO HT29细胞(图所示2 (b))。然后,丧失化验应用使用siRNAs专门针对这个circRNA。在这项研究中,我们设计和测试两个siRNAs击倒circFAT1 (e2)。siRNA2淘汰赛效率很低(数据没有显示)。因此,我们使用siRNA1探索circFAT1的势函数(e2)在CRC(图2 (c))。此外,我们还测试了淘汰赛si-ITGA6效率(图2 (d))。CCK-8化验结果表明,circFAT1 (e2)击倒抑制HCT116和RKO细胞的增殖能力(数据2 (e)和2 (f))。

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图2

的表达水平circRNA circFAT1 (e2) CRC组织和circFAT1 (e2)促进了CRC体外细胞增殖。(一)CircFAT1 (e2) CRC相邻非肿瘤的组织和正常组织的表达水平。误差线代表 至少有三个独立的实验。 与对照组。(b)相对circFAT1 (e2)表现正常结直肠细胞3 CRC细胞系如HCT116、CaCO2, RKO。误差线代表 至少有三个独立的实验。 和 与对照组。(c)的相对circFAT1 (e2)表达在HCT116负控制,细胞RKO circFAT1击倒后(e2) si-circFAT1 (e2)。误差线代表 至少有三个独立的实验。 和 与对照组。(d)的相对ITGA6表达式在HCT116负控制和细胞RKO si-ITGA6 ITGA6击倒后。误差线代表 至少有三个独立的实验。 和 与对照组。(e, f) CCK-8化验CRC细胞系转染si-NC或si-circFAT1 (e2)。误差线代表 至少有三个独立的实验。 和 与对照组。

3.3。circFAT1 (e2)击倒抑制CRC迁移和入侵

Transwell化验迁移和入侵进行使用si-circFAT1 (e2),结果表明,circFAT1 (e2)沉默减少了CRC的迁移和入侵细胞通过室膜(数字3(一个)和3 (c))。HCT116迁移的数量和细胞RKO circFAT1 (e2)击倒组减少了约75%和60%,分别比对照组(图3 (b))。入侵HCT116和细胞RKO circFAT1 (e2)击倒组减少了约55%和85%,分别比对照组(图3 (d))。这些结果说明沉默circFAT1 (e2)抑制了CRC的迁移和入侵细胞体外。

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图3

circFAT1击倒(e2)抑制CRC细胞的迁移和入侵的能力。(a, b) Transwell细胞迁移试验与si-NC CRC细胞转染或si-circFAT1 (e2)。误差线代表 至少有三个独立的实验。 和 与对照组。(c, d) Transwell细胞入侵检测在HCT116和细胞转染RKO si-NC或si-circFAT1 (e2)。误差线代表 至少有三个独立的实验。 和 与对照组。

3.4。miR-30e-5p直接的目标circFAT1 (e2)

因此,我们确定了潜在的microrna针对circFAT1 (e2)。许多在线数据库分析表明miR-30e-5p可能的直接结合位点circRNA(图4(一))。结果表明,miR-30e-5p之间有一系列互补的结合位点和circFAT1 (e2)。此外,dual-luciferase记者化验表明,circFAT1 (e2)可能与miR-30e-5p(图4 (b))。此外,CRC miR-30e-5p增加的相对表达水平与si-circFAT1转染后细胞(e2)(图4 (c))。然而,miR-30e-5p没有改变的高表达的相对丰度circFAT1 (e2)(图4 (d))。图4 (e)表明miR-30e-5p miR-30e-5p-in超表达和抑制效率更高,分别。我们的研究结果显示,circFAT1 (e2)作为miR-30e-5p海绵。CCK-8试验表明,高表达的miR-30e-5p明显抑制CRC的增殖细胞的沉默miR-30e-5p推广这种扩散(数字4 (f)和4 (g))。此外,transwell化验证明miR-30e-5p超表达明显减少了CRC细胞(数据的转移能力4 (h)- - - - - -4 (k))。

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图4

miR-30e-5p circFAT1的直接结合位点(e2)。(a, b) 293年dual-luciferase报告分析t细胞转染与荧光素酶报告质粒含有circFAT1 (e2) (circFAT1 (e2) 3UTR-WT或circFAT1 (e2) 3UTR-mut) mimic-NC、miR-30e-5p或miR-30e-5p-in。误差线代表 至少有三个独立的实验。 miR-30e-5p与mimic-NC。 miR-30e-5p-in与inhibit-NC。miR-30e-5p-in代表miR-30e-5p抑制剂。(c)的存在化验miR-30e-5p mimic-NC在CRC的相对表达水平细胞转染si-circFAT1 (e2)或si-NC。误差线代表 至少有三个独立的实验。 与对照组。(d)中存在化验相对circFAT1 (e2)表达式mimic-NC CRC细胞转染mimic-NC或miR-30e-5p。误差线代表 至少有三个独立的实验。(e) miR-30e-5p表达水平由中存在与mimic-NC CRC细胞转染,miR-30e-5p或miR-30e-5p-in。误差线代表 至少有三个独立的实验。 miR-30e-5p与mimic-NC。 miR-30e-5p-in与inhibit-NC。miR-30e-5p-in代表miR-30e-5p抑制剂。(f) G CCK-8化验与mimic-NC CRC细胞转染,miR-30e-5p或miR-30e-5p-in。误差线代表 至少有三个独立的实验。 和 miR-30e-5p与mimic-NC。 和 miR-30e-5p-in与inhibit-NC。miR-30e-5p-in代表miR-30e-5p抑制剂。(h i) Transwell迁移试验与miR-30e-5p HCT116细胞转染或mimic-NC Lipofectamine 2000。误差线代表 至少有三个独立的实验。 miR-30e-5p与mimic-NC。(j, k) Transwell入侵检测在细胞转染RKO miR-30e-5p或mimic-NC Lipofectamine 2000。误差线代表 至少有三个独立的实验。 miR-30e-5p与mimic-NC。

3.5。ITGA6充当miR-30e-5p在CRC的功能目标

接下来,我们探讨了CRC miR-30e-5p的潜在影响和可能的目标。的目标mrna miR-30e-5p TargetScan数据库(图得到5(一个))。从dual-luciferase化验结果证实,相对荧光活动后明显减少WT 3 - - - - - -UTR ITGA6与miR-30e-5p cotransfected,表明miR-30e-5p和ITGA6(图之间的交互5 (b))。此外,upregulation miR-30e-5p减少或增强ITGA6差别或对这些基因的表达(图5 (c))。然后,我们进行救援化验确认miR-30e-5p抑制CRC进展通过ITGA6(图5 (d))。Transwell和CCK-8化验表明,击倒ITGA6逆转miR-30e-5p抑制剂的影响细胞迁移和增殖细胞RKO(数字5 (e)和5 (f))。因此,我们证实ITGA6可能发展的miR-30e-5p CRC的目标。

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图5

下游ITGA6作为一个潜在的结合位点的miR-30e-5p CRC的过程。(a, b)在293年Dual-luciferase测定t细胞转染与荧光素酶报告质粒含有ITGA6 3UTR(野生型和突变体)与mimic-NC miR-30e-5p或miR-30e-5p-in。误差线代表 至少有三个独立的实验。 miR-30e-5p与mimic-NC。 miR-30e-5p-in与inhibit-NC。(c)的相对mRNA ITGA6与miR-30e-5p-in 293 t细胞转染,miR-30e-5p或mimic-NC。误差线代表 至少有三个独立的实验。 miR-30e-5p与mimic-NC。 miR-30e-5p-in与inhibit-NC。(d) 293年ITGA6 t细胞的表达水平与si-ITGA6转染,miR-30e-5p-in或mimic-NC。误差线代表 至少有三个独立的实验。 si-ITGA6与si-NC。 miR-30e-5p-in与inhibit-NC。(e)细胞迁移试验,并在293年(f) CCK-8测定t细胞的转染与si-ITGA6 miR-30e-5p-in或mimic-NC。误差线代表 至少有三个独立的实验。 与对照组。

4所示。讨论

众所周知,CRC患者手术后的整体存活率仍然很低[全球15- - - - - -17]。据统计,2018年新的CRC病例的数量排名第三,这种癌症的死亡率位居第二(在所有癌症18,19]。因此,新型生物标志物的鉴定是特别重要的CRC的早期诊断和监测。相当数量的microrna是CRC的检测标记(20.,21]。例如,miR-21和mir - 92 a可以在CRC患者的血清样本检测,可以潜在的诊断标志物。血清mir - 92 a的高表达与患者的不良预后CRC (22]。mir - 135 b可以作为分子标记对早期筛查CRC (1]。mir - 106 a比mir - 135 b更稳定,可增加粪便的敏感性检测(23]。通过微阵列分析,发现多达20个microrna在CRC细胞差异表达这些microrna的表达水平增加或减少在不同癌症的阶段24,25]。CRC的治疗标志物与临床药物的使用有关。例如,与西妥昔单抗治疗的患者的临床研究表明,miR-31-5p癌症发展阶段密切相关(26,27]。mir - 200 - c可以作为分子标记监控疾病的进展,及其四期患者血清中的表达水平CRC明显高于早期——和中间阶段患者的血清28,29日]。同样,研究发现,患者的表达水平相对较高mir - 224有一个预后不良(30.]。

circRNAs通常来源于线性RNA序列的反向连接各种microrna的结合位点,因此作为龙头(竞争内源性RNA)来影响他们的活动和抑制下游基因表达的差别,对这些基因的microrna [31日]。电抗器是一种记录,可以相互调节转录后的级别与共享microrna[竞争32]。编码蛋白质的mRNA的龙头、网络连接功能与非编码RNA的功能(如微,长非编码RNA,假基因RNA, RNA和圆形)(33]。RNA转录作为龙头、或自然microRNA海绵;他们相互沟通和调节表达争夺绑定共享小分子核糖核酸(34]。ciRS-7是第一circRNA提出了调控多种基因的表达,包括miR-7。ciRS-7可以调节癌基因的表达,骗取miR-7 [35]。在胎盘类哺乳动物,与ciRS-7 miR-7是紧密耦合的。目前,一些证据表明,miR-7相关的各种途径和疾病:直接监管α-核蛋白,它扮演了一个角色在帕金森病,它调节mTOR信号通路在胰岛B细胞,促进细胞增殖,和直接目标、会使致癌物质在肿瘤信号通路,它有一个显著的肿瘤抑制效果(36]。大量的研究已经证实,circRNAs发挥重要作用在调节癌症的发生和发展37,38),包括circFAT1 (e2) [13]。例如,在骨肉瘤,circFAT1 (e2)海绵mir - 375刺激癌细胞的生长和转移14]。在胃癌,circFAT1 mir - 548 g (e2)可以吸附抑制癌细胞的生长。这些结果显示的复杂角色circFAT1 (e2)作为调节因子在癌症13]。我们的结果表明,circFAT1 (e2)可以作为龙头、竞争性结合下游miR-30e-5p和减少miR-30e-5p丰富的细胞。此外,超表达的差别,对这些miR-30e-5p抑制和增强了CRC细胞的迁移和增长能力。

ITGA6-encoding蛋白与细胞粘附有关。现有证据表明,ITGA6与癌症的发展,参与调节肿瘤细胞的转移和侵袭性能力39]。作为一个例子,布鲁克斯等人发现的高表达ITGA6可以提高乳腺癌细胞的侵袭性,刺激肿瘤起源细胞的活动阶段的肿瘤发生[40]。据Yamakawa et al ., ITGA6对邪恶的粘附能力有重要影响^高白血病细胞。高表达的ITGA6能增强肿瘤细胞的粘附能力,导致预后不良的邪恶^高白血病患者(39]。我们的结果表明,miR-30e-5p可以抑制肿瘤细胞增殖和迁移,减少ITGA6在CRC的表达。

这项研究有一定的局限性。circFAT1 (e2)超表达实验确认导致肿瘤的影响circFAT1 (e2)应该执行。在未来的研究中,我们将使用数据库和临床样本收集更多探索circFAT1之间的相关性(e2)和临床参数(包括TNM阶段、组织学分化时代和生存时间)。然后,我们还将探索ITGA6在增殖的作用,移民,和CRC的入侵。此外,我们将进一步探索的海绵效应circFAT1 (e2) miR-30e-5p进一步澄清circFAT1机制(e2)在结直肠癌,如RNA下拉和撕裂的声音。

综上所述,当前的工作表明circFAT1 (e2)增强ITGA6抑制miR-30e-5p表达式的表达水平,促进了入侵,移民和CRC细胞的扩散。简而言之,这项研究提供了一种新的目标筛选、诊断、治疗和监测CRC。

数据可用性

和/或使用的数据集分析在当前研究可从相应的作者以合理的要求。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

DZ和FP构思项目和设计实验。FP和NL导致了发展的方法。FP和NL导致了数据的分析和解释。DZ, FP,毫升,问了写作,审查和/或修改的手稿。所有作者阅读和批准最终的手稿。

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